Bernhard Peter
Tetrodotoxin -
Spiel mit dem Feuer für Gourmets

Das Gift und die Delikatesse
Tetrodotoxin ist ein marines Neurotoxin (Nervengift) und bekannt als das tödliche Gift aus dem Kugelfisch. Insbesondere in Japan wird der Kugelfisch (Fugu) als Delikatesse zubereitet, meist roh und in hauchdünne Scheiben geschnitten. Eine Fugu-Mahlzeit sollte sich auf kleine Mengen beschränken, zum einen schützt das den Geldbeutel, zum andern wegen des Giftes. Geschmackliche Qualitäten werden dem Kugelfisch nicht nachgesagt, der Gaumenkitzel im wahrsten Sinne des Wortes ist ein leicht brennendes und prickelndes Gefühl im Mund und auf der Zunge, das schließlich in ein leichtes Taubheitsgefühl übergeht. Ein Spiel mit dem Feuer, denn das sind die ersten Anzeichen einer kontrollierten leichten Vergiftung.

Tetrodotoxin – ein marines Gift der Superlative
Dieses Gift gehört zu den stärksten nichtproteinartigen natürlich vorkommenden Giftstoffen. Die LD50 liegt bei 8 - 20 µg/kg bei oraler Aufnahme, ca. 8-9 µg/kg bei intravenöser Verabreichung. Für einen erwachsenen Menschen genügen also schon 0,5-1,5 Milligramm bei oraler Aufnahme, um den Tod herbeizuführen!

Wie giftig Tetrodotoxin ist, läßt folgender (massenbezogener) Vergleich erahnen:

In seiner Giftigkeit wird Tetrodotoxin nur noch von den ebenfalls marinen Giftstoffen Palytoxin und Maitotoxin (beide ebenfalls keine Protein-Gifte) sowie von einigen bakteriellen Protein-Giften übertroffen.

Es ist ein relativ zügig wirksames Gift: Der kürzeste berichtete Tod trat bereits nach 17 Minuten ein!

Weiterhin ist das Gift Tetrodotoxin bekanntermaßen tückisch: Manche Fische sind nur zu bestimmten Zeiten giftig. Der Gehalt an Gift in den Fischen schwankt stark, geographisch und saisonal. Einmal „Fugu“ (japanisch für Kugelfisch) falsch zubereitet oder zur falschen Zeit gegessen, denn Fugu kann man in Japan nur von Oktober bis März essen, weil der Giftgehalt jahreszeitenabhängig ist – RIP! Fugu sollte nur in speziellen Restaurants in Japan verzehrt werden, die eine Lizenz besitzen und meist durch einen präparierten Kugelfisch kenntlich gemacht sind. Und dennoch kommt es immer wieder zu tödlichen Vergiftungen. Die meisten Fugu-Vergiftungen kommen jedoch bei laienhafter Zubereitung vor.

Das Gift ist wasserlöslich und hitzestabil (außer in alkalischer Lösung), geht also beim Kochen oder Braten nicht kaputt.

Dazu produzieren die Fische das Gift noch nicht einmal selber, sondern sind „nur“ sekundär giftig.

Die Chemie des Super-Nervengiftes Tetrodotoxin:


Abb.: Kugel-Stab-Modell des Tetrodotoxins. Man beachte die zwei Ringe, die durch einen Hemilactonring überbrückt werden, sowie die sechs Hydroxygruppen und de Guanidiniumgruppe.

Wo kommt Tetrodotoxin vor?
Hauptgruppe sind die diversen Gattungen der Kugelfische (Tetraodontidae), Igelfische (Diodontidae) und Spitzkopfkugelfische (Canthigasteridae), die in den warmen und tropischen Meeren zwischen jeweils 47° nördlicher und südlicher Breite leben, bevorzugt in Küstennähe oder an Korallenriffen. Namentliche Beispiele sind Tetraodon fahaka, Tetraodon miurus, Tetraodon mbu, Fugu flavidus, Fugu poecilonotus, Fugu niphobles, Arothron nigropunctatus, Arothron diadematus (Maskenkugelfisch), Chelonodon sp., Takifugu rubripes, Fugu vermicularis, Fugu pardalis. Kugelfische haben ihren Namen von der Fähigkeit, sich bei Gefahr mit Wasser aufzupumpen und eine wesentlich größere Gestalt vorzutäuschen. Igelfische stellen gleichzeitig ihre Stacheln auf. Die Haut hat als Besonderheit keine Schuppen.

Das Gift ist im kompletten Körper der Tiere zu finden. Die höchsten Giftkonzentrationen sind in der Haut, der Leber und den Gonaden/Ovarien zu finden sowie in den sonstigen inneren Organen. Ein japanischer Koch mit Fugu-Lizenz wird daher als erstes Haut und Eingeweide so komplett wie möglich entfernen, ehe er das Fleisch herauslöst. Das Fleisch ist aber auch Tetrodotoxin-haltig. Durch entsprechende Zubereitungsschritte wird aber dessen Konzentration verringert.

Das Vorkommen des Giftes ist aber nicht auf Kugelfische und Verwandte beschränkt. Andere marine Organismen haben ebenfalls Tetrodotoxin wie der australische blaugeringte Tintenfisch Hapalochlaena maculosa, der mit dem Gift seine Beute lähmt und dessen Biß absolut tödlich ist. Auch der Papageienfisch, der Kaiserfisch, bestimmte Seesterne (Astropecten sp.) und manche Krabbenarten wie Eriphia sp., Carcinoscorpius rotundicauda, Zosimus aeneus, Atergatis floridus, ein Strudelwurm (Planocera multitentaculata), die Meeresgrundel (Gobius criniger), bestimmte Meeresschnecken (Babylonia japonica, Charonia sauliae, Tufufa lissostoma) sowie bestimmte Mollusken wie Nassarius sp., selbst marine Algen wie die Rotalge Jania sp. haben Tetrodotoxin in sich. Bei Jania wurden auch Epi-TTX und Anhydro-TTX gefunden.

Das Vorkommen von Tetrodotoxin ist auch nicht auf den marinen Lebensbereich beschränkt, denn bestimmte Frösche wie der Harlekinfrosch (Atelopus sp.), der Costaricanische Frosch (Atelopus chiriquiensis) sowie einige Lurche wie der kalifornische Molch Taricha torosa haben enthalten ebenfalls dieses Gift.

Wie wird Tetrodotoxin aufgenommen?
Das Gift kann im Rahmen einer Fischmahlzeit verzehrt, als isoliertes Pulver eingeatmet oder bei Kontakt über die Haut aufgenommen werden. In der Regel gelten japanische Fugu-Restaurants mit Lizenz als sicher. Das größte Risiko geht von Hobby-Fischern aus.

Wie wirkt Tetrodotoxin?
Tetrodotoxin ist ein Nervengift. Bei den sog. myelinisierten Nerven spielt bei der Weiterleitung von Signalen der Ein- und Ausstrom von Natriumionen eine wichtige Rolle, der über bestimmte spannungsabhängige Natrium-Kanäle vonstatten geht. Genau diese Natriumkanäle blockiert Tetrodotoxin. Ein einziges Molekül reicht pro Kanal. Im Prinzip ist die Bindung reversibel, aber die TTX-Natriumkanal-Bindung ist extrem eng, die Bindungskonstante ist mit 10^-10 nM sehr hoch. Dabei ahmt TTX mit seiner Guanidiniumgruppe das von seiner Hydrathülle umgebene Natriumion nach, tritt in die Öffnung des Peptidkomplexes des Kanals ein, verschließt die Pore, dockt an die Strukturen an und bewirkt eine Konformationsänderung des Kanal-Proteins, die in einer noch festeren Bindung von TTX im Kanal resultiert. Ferner wird das Molekül noch elektrostatisch an die Öffnung des Natriumkanals fixiert.  So wird die Fortleitung über die Nerven gestört. Es können keine Aktionspotentiale mehr ausgelöst werden, und dadurch wird jegliche Nerven- und Muskelerregung unterbunden. Die Folge sind motorische und sensible Lähmungen. Im Mechanismus ist das das gleiche wie beim Gift Saxitoxin. In der neurologischen Forschung wird Tetrodotoxin gern verwendet, um im Experiment selektiv Natriumkanäle zu blockieren.


Abb.: Kalottenmodell des Tetrodotoxins. Links im Bild die Guanidinium-Gruppe, die für die Wirkung verantwortlich ist.

Wie verläuft eine Vergiftung mit Tetrodotoxin?
Innerhalb von 10-45 Minuten kommt es zu folgenden Beschwerden:

Wenn der Tod eintritt, dann durch Atemlähmung oder Kreislaufversagen, meist nach Stunden oder wenigen Tagen. Die Sterblichkeit liegt je nach Quelle und Datenmaterial zwischen 30 und 60%. Der schnellste belegte Tod trat nach 17 Minuten ein. Dabei erlebt das Opfer seinen Tod zwar in paralysiertem Zustand, aber bei vollem Bewußtsein! Aber wegen der Lähmung kann sich das Opfer meist nicht mehr artikulieren. Bei minder schweren Vergiftungen sind die ersten 24 Stunden kritisch. Wer diese Zeit überlebt, hat eine gute Prognose. Meist dauert es wenige Tage, bis die Anzeichen der Vergiftung verschwunden sind.

Gibt es Gegenmaßnahmen?
Es gibt kein Gegenmittel! Vergiftungen sind immer lebensbedrohlich. Im Vergiftungsfall sofort Transport zum nächsten Arzt veranlassen! Lebensrettende Sofortmaßnahmen sind nach dem Verzehr vergifteter Fische die Gabe von Aktivkohle (medizinischer Kohle) in einer Dosierung von 1 g / kg Körpergewicht, also richtig viel! Die Behandlung ist rein symptomatisch. Wegen der Gefahr der Atemlähmung wird der Notarzt wahrscheinlich intubieren und künstlich beatmen. Lebensbedrohlich kann ferner eine Bradykardie werden, dem kann durch eine Gabe von Atropin oder durch das Anlegen eines externen Schrittmachers begegnet werden. Wenn das nicht ausreicht, kommen auch Katecholamine (z.B. Dopamin) zum Einsatz.

Sekundär giftige Tiere: Wo kommt das Tetrodotoxin her?
Einige Indizien sprechen dafür, daß die erwähnten Fische oder Amphibien nicht selbst das Tetrodotoxin produzieren:

Das alles läßt den Schluß zu, daß der Fisch nicht selbst zur Giftherstellung befähigt ist, diese Eigenschaft aber erwerben kann, aber nicht durch Vererbung.

Der Blaugeringte Tintenfisch aus australischen Gewässern reichert das Gift in speziellen Drüsen an, aus denen es bei einem Biß freigesetzt wird. Von diesem Tintenfisch ist bekannt, daß er Bakterien enthält, die Tetrodotoxin produzieren.

Marine Einzeller (Bakterien) bilden hier eine Symbiose mit marinen Lebewesen: Im Laufe der Evolution kam es bei den Kofferfischen/Kugelfischen zu einer Mutation (eine einzige Punktmutation!) des spannungsabhängigen Natriumkanals, so daß sie selbst immun gegen das Gift sind. Wenn Kugelfische sich bedroht fühlen, scheiden sie TTX über die Haut aus, wobei der Vorrat aber schnell erschöpft ist. Auch Quallen sind vollkommen unempfindlich gegen TTX. Ähnliche Mutationen führen bei anderen Lebewesen zu Immunität gegenüber Saxitoxin, Ciguatoxin etc. Der Giftstoff selbst wird von verschiedenen Bakterien hergestellt, die die Haut der Fische besiedeln und so dafür sorgen, daß ihr „Gastgeber“ ihnen möglichst lange erhalten bleibt. Dieser wiederum toleriert die „Gäste“ und profitiert von deren Abwehrmechanismen, ja setzt sie sogar aktiv zum Töten von Beute ein wie der australische blaugeringte Tintenfisch (Maculotoxin ist strukturidentisch mit Tetrodotoxin). Dies ist ein schönes Beispiel für eine marine Symbiose zwischen Einzellern und Wirbeltieren etc. Die Bakterien haben einen sicheren Platz zum Leben und Fortpflanzen. Und der Wirt schützt mit dem Gift sich und seine Gäste und setzt bisweilen das Gift nicht nur als Waffe gegen Fraßfeinde, sondern auch zur Beutejagd ein. Verschiedene Bakterien wurden identifiziert, z. B. aus der Familie der Vibrionaceae, Pseudomonas sp., Bacillus sp., Micrococcus sp., Acinetobacter sp., Alteromonas sp. sowie Photobacterium phosphoreum. Mit dem Aufnehmen von pflanzlicher Nahrung gelangen diese Mikroorganismen in die Fische, Schnecken, Krabben oder Tintenfische.

Die Biosynthese von Tetrodotoxin ist noch nicht genau geklärt. Es wird für möglich gehalten, daß ein Adipose-Zucker oder eine Isopentenyl-PP-Gruppe mit der Aminosäure Arginin verknüpft wird.

Vergleich mit Saxitoxin
Beide Gifte, Tetrodotoxin wie Saxitoxin, blockieren beide die spannungsabhängigen Natriumkanäle myelinisierter Neurone. Beide binden in ähnlicher Weise an die Natrium-Kanäle, beide erzeugen ähnliche physiologische Wirkungen. Beide Gifte haben eine Guanidinium-Gruppe. Und beide Gifte werden nicht von den Meerestieren erzeugt, sondern von Mikroorganismen. Dabei haben beide Gifte aber eine völlig andere Struktur, und sie stammen aus unterschiedlichen Quellen: Saxitoxin wird gebildet von marinen Cyanobakterien, also prokaryotischen Blaualgen, Tetrodotoxin kommt aber aus marinen prokaryotischen Bakterien. Ein schönes Beispiel für konvergente biochemische Evolution.

Jüdische Speiseregeln und der Kugelfisch
Auch im Roten Meer gibt es giftige Kugelfische. Wahrscheinlich ist das der Hintergrund für die jüdische Speisevorschrift, nur schuppentragende Fische zu essen, denn Kugelfische sind schuppenlos:

„Doch alles von allem Gewimmel und allen Lebewesen des Wassers, was in Meeren und Flüssen keine Flossen und Schuppen hat, gelte euch als Greuel! Ein Greuel seien sie für euch! Von ihrem Fleisch dürft ihr nicht essen und ihr Aas müßt ihr verabscheuen! Alles, was im Wasser lebt und keine Flossen und Schuppen hat, sei für euch ein Greuel.“ (Leviticus 11)

„Dies dürft ihr nicht essen von dem, was im Wasser lebt: Alles, was Flossen und Schuppen hat, könnt ihr essen. Was aber keine Flossen und Schuppen trägt, dürft ihr nicht essen. Als unrein hat es euch zu gelten.“ (Deuteronomium 14)

Literatur:

Chemie der Gifte
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