Bernhard Peter
Arzneistoffe gegen HIV: Amprenavir

Protease-Hemmer, kompetitive Hemmung durch Bindung am aktiven Zentrum, verhindert die Prozessierung viraler Polyprotein-Vorstufen. Es werden unreife, nicht infektiöse Virus-Partikel gebildet. Amprenavir ist einer der älteren Protease-Hemmer (Markteinführung 2001), der alleine heute kaum noch in der Therapie akzeptabel ist, weil dann 2x tgl. 8 Kapseln zu je 150 mg eingenommen werden müßten. Eine Verbesserung ist das Boostern in Kombination mit Ritonavir, wodurch die Substanz besser wirksam ist und nur die Hälfte benötigt wird. Eine Weiterentwicklung ist das Fosamprenavir (siehe dort). Standarddosierung: 2x tgl. 1200 mg (2x 8 Kapseln). In Kombination mit 2x 100 mg Ritonavir: 2x tgl. 2x tgl. 600 mg (2x tgl. 4 Kapseln). Nebenwirkungen: Vor allem den Gastrointestinaltrakt betreffend (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Blähungen, Durchfälle) Schnelles Auftreten von Resistenzen, keine alleinige Gabe (keine Monotherapie).

Legende: hellblau = Kohlenstoff, dunkelblau = Stickstoff, rot = Sauerstoff, weiß = Wasserstoff, magenta = Phosphor, gelb = Schwefel, grün = Halogen

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff Amprenavir (cyan-farben) an der viralen Protease (eine Mutante) bindet, nämlich mitten im am aktiven Zentrum. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird er für ein Peptid gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Die Protease besteht aus zwei komplementären Ketten, die gemeinsam ein aktives Zentrum haben, in das sich statt Substrat der Wirkstoff einlagert. Die Protease ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur (Helix und Faltblatt) wiedergegeben.

Wie oben, Blick von unten auf Amprenavir im aktiven Zentrum der Protease. Man beachte die hochsymmetrische Struktur des Homodimers, das das gemeinsame aktive Zentrum formt.

Literatur:
Deutsche Apotheker-Zeitung, Beilage Neue Arzneimittel, 3 (2001) S. 34-38.
HIV-Net: http://www.hiv.net/, http://www.hiv.net/download.htm
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1T7J, King, N.M.,  Prabu-Jeyabalan, M.,  Nalivaika, E.A.,  Wigerinck, P.B.T.P.,  De Bethune, M.-P.,  Schiffer, C.A. : crystal structure of inhibitor amprenavir in complex with a multi-drug resistant variant of HIV-1 protease (L63P/V82T/I84V)
Surleraux, D.L.N.G.,  Tahri, A.,  Verschueren, W.G.,  Pille, G.M.E.,  de Kock, H.A.,  Jonckers, T.H.M.,  Peeters, A.,  De Meyer, S.,  Azijn, H.,  Pauwels, R.,  de Bethune, M.-P.,  King, N.M.,  Prabu-Jeyabalan, M.,  Schiffer, C.A.,  Wigerinck, P.B.T.P. Discovery and selection of TMC114, a next generation HIV-1 protease inhibitor J.Med.Chem.>v48 pp.1813-1822, 2005

Andere Arzneistoffe gegen HIV:
Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir, Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Atazanavir, Tipranavir, DMP 450

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