Bernhard Peter
Arzneistoffe gegen HIV: Nelfinavir

Nelfinavir ist ein Protease-Inhibitor, der reversibel und kompetitiv an das aktive Zentrum der HIV-Protease bindet. Die Hemmung der Protease verhindert die Prozessierung viraler Polyprotein-Vorstufen. Es werden unreife, nicht infektiöse Virus-Partikel gebildet. Markteinführung 1998. Nelfinavir ist relativ gut verträglich. Im Vergleich zu anderen PIs schneidet Nelfinavir aber etwas schlechter ab, und das aus mehreren Gründen: Dieser PI wird in der Regel nicht geboostert, das ist hier nicht sinnvoll, da die Blutspiegel nur geringfügig beeinflußt werden, und alleine ist der Wirkstoff schwächer als vergleichbare PIs. Die Bioverfügbarkeit ist besser als bei Saquinavir, aber die Affinität zum Enzym geringer. Die Substanz wird 3x tgl. genommen, was eine hohe Therapietreue (Compliance) erfordert. Die hohe Tablettenzahl (2x tgl. 5 oder 3x tgl. 3 zu den Mahlzeiten) macht Probleme mit der Einnahmewilligkeit und Therapietreue. Erleichterung ist zu erwarten, wenn irgendwann in Deutschland die 625mg-Kapsel (2x tgl. 2 Kapseln) eingeführt werden wird. Die Substanz kann direkt zu den Mahlzeiten eingenommen werden. Durchfälle treten sehr häufig auf (Hauptnebenwirkung, bei einem Viertel aller Patienten), weitere Nebenwirkungen sind Blähungen, Übelkeit, Lipodystrophie, Dyslipidämien, verminderte Glucosetoleranz. Nelfinavir wird nicht alleine gegeben, sondern immer in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen. Die bei anderen Protease-Hemmern auftretenden Mutationen des HI-Virus wurden mit Nelfinavir entweder gar nicht oder nur selten beobachtet. Zu den anderen Protease-Hemmern wie Saquinavir, Ritonavir und Indinavir konnten keine Kreuzresistenzen nachgewiesen werden.

Legende: hellblau = Kohlenstoff, dunkelblau = Stickstoff, rot = Sauerstoff, weiß = Wasserstoff, magenta = Phosphor, gelb = Schwefel, grün = Halogen

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff Nelfinavir (cyan-farben) an der viralen Protease bindet, nämlich mitten im am aktiven Zentrum. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird er für ein Peptid gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Die Protease besteht aus zwei komplementären Ketten, die gemeinsam ein aktives Zentrum haben, in das sich statt Substrat der Wirkstoff einlagert. Ihre beiden Ketten sind hier in gelb und grau wiedergegeben.

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff Nelfinavir (cyan-farben) an der viralen Protease bindet, nämlich mitten im am aktiven Zentrum. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird er für ein Peptid gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Die Protease besteht aus zwei komplementären Ketten, die gemeinsam ein aktives Zentrum haben, in das sich statt Substrat der Wirkstoff einlagert. Die Protease ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur (Helix und Faltblatt) wiedergegeben.

Literatur:
Deutsche Apotheker-Zeitung, Beilage Neue Arzneimittel 7 (1998) 53-55
HIV-Net: http://www.hiv.net/, http://www.hiv.net/download.htm
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1OHR
Kaldor, S.W.,  Kalish, V.J.,  Davies 2nd., J.F.,  Shetty, B.V.,  Fritz, J.E.,  Appelt, K.,  Burgess, J.A.,  Campanale, K.M.,  Chirgadze, N.Y.,  Clawson, D.K.,  Dressman, B.A.,  Hatch, S.D.,  Khalil, D.A.,  Kosa, M.B.,  Lubbehusen, P.P.,  Muesing, M.A.,  Patick, A.K.,  Reich, S.H.,  Su, K.S.,  Tatlock, J.H. Viracept (nelfinavir mesylate, AG1343): a potent, orally bioavailable inhibitor of HIV-1 protease. J.Med.Chem. v40 pp.3979-3985 , 1997

Andere Arzneistoffe gegen HIV:
Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir, Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Atazanavir, Tipranavir, DMP 450

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