Bernhard Peter
Arzneistoffe gegen HIV: Nevirapin

Nevirapin war der erste Vertreter der Wirkstoffklasse der NNRTI, der nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (Einführung Juni 1996). Der Mechanismus ist nicht-kompetitiv: Nevirapin bindet direkt an die Reverse Transkriptase und blockiert durch Spaltung des katalytisch aktiven Zentrums des Enzyms dessen Aktivität. Unter den NNRTI ist Nevirapin ein sehr häufig verwendeter. Nevirapin wird auch erfolgreich in der Vorbeugung der Mutter-Kind-Übertragung eingesetzt. Wie bei so vielen NNRTI ist das Problem die schnelle Resistenzbildung, für die eine einzige Punktmutation verantwortlich ist. Die Substanz sollte wegen der schnellen Resistenz-Entwicklung nur in Kombination mit wenigstens zwei anderen antiviralen Mitteln gegen HIV eingesetzt werden. Die Substanz ist nur wirksam gegen HIV-1, nicht gegen HIV-2. Auch die zelleigenen DNA-Polymerasen werden von Nevirapin nicht gehemmt. Vorteile des Arzneistoffes sind insgesamt sehr gute Langzeitverträglichkeit und ein günstiges Lipid-Profil. Nevirapin kann gut zum Vereinfachen einer suffizienten antiretroviralen Therapie eingesetzt werden. Problematisch ist die Möglichkeit einer allergischen Reaktion (Exantheme, Hautausschlag mit starkem Juckreiz), deshalb sollte immer erst über 2 Wochen einschleichend dosiert werden. In den ersten Monaten kann auch eine schädliche Wirkung auf die Leber ein Problem darstellen. Deshalb wird Nevirapin bei Patienten mit gutem Immunstatus (Frauen > 250 CD4-Zellen / µl, Männer > 400 CD4-Zellen / µl Blut) eher nicht in der Primärtherapie verwendet. In den ersten zwei Therapiemonaten empfehlen sich Kontrollen der Leberwerte alle 2 Wochen, später monatlich. Standard-Dosierung: 2x tgl. 200 mg nüchtern oder zum Essen.

Legende: hellblau = Kohlenstoff, dunkelblau = Stickstoff, rot = Sauerstoff, weiß = Wasserstoff, magenta = Phosphor, gelb = Schwefel, grün = Halogen

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff Nevirapin (cyan-farben mit Sauerstoff in rot und Stickstoff in dunkelblau) an der Reversen Transkriptase bindet, nämlich nicht am aktiven Zentrum. Vielmehr handelt es sich um eine allosterische Hemmung, die Bindung von Nevirapin erfolgt an einer ganz anderen Stelle, wodurch eine Konformationsänderung des Enzyms bewirkt wird, die das Funktionieren beeinträchtigt. Die Reverse Transkriptase ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur wiedergegeben (die eine Kette in gelb, die andere Kette in orange).

Literatur:
Deutsche Apotheker-Zeitung, Beilage Neue Arzneimittel 6 (1998) S. 42-43
HIV-Net: http://www.hiv.net/, http://www.hiv.net/download.htm
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1JLB, CRYSTAL STRUCTURE OF Y181C MUTANT HIV-1 REVERSE TRANSCRIPTASE IN COMPLEX WITH NEVIRAPINE Ren, J.,  Nichols, C.,  Bird, L.,  Chamberlain, P.,  Weaver, K.,  Short, S.,  Stuart, D.I.,  Stammers, D.K. Structural mechanisms of drug resistance for mutations at codons 181 and 188 in HIV-1 reverse transcriptase and the improved resilience of second generation non-nucleoside inhibitors. J.Mol.Biol. v312 pp.795-805 , 2001

Andere Arzneistoffe gegen HIV:
Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir, Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Atazanavir, Tipranavir, DMP 450

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