Bernhard Peter
Arzneistoffe gegen HIV: Tenofovir

Tenofovir ist ein NtRTI – ein Nukleotid-analoger Hemmstoff der Reversen Transkriptase (Nucleosid-Monophosphat) und der erste Vertreter dieser Wirkstoff-Klasse (Einführung Feb 2002). Eine strukturelle Besonderheit ist, daß es sich hier um ein azyklisches, im "Ribose"-Teil offenkettiges Nuleotidanalogon handelt. Es wird als Tenofovir-Disoproxil und im Fertigarzneimittel als Fumarat eingesetzt. Es ist ein Prodrug und wird in vivo in Tenofovir umgewandelt. Nach zweimaliger Phosphorylierung entsteht daraus der aktive Metabolit Tenofovir-diphosphat. Diese Umwandlung geschieht sowohl in aktivierten als auch in ruhenden T-Zellen, dabei ist die Halbwertszeit in ruhenden Monozyten fünfmal so hoch wie in aktivierten Zellen. Daher reicht die 1x tägliche Gabe, was eine gute Compliance garantiert. Der Stoff ist reserviert für Fälle virologischen Therapieversagens, wenn andere Medikamente die Viruslast nicht mehr in Schach halten können. Keine Monotherapie. Das Wirkungsspektrum umfaßt auch Hepatitis B-Viren. Das Nebenwirkungsprofil ist günstig, die mitochondriale Toxizität, sonst ein typisches Problem der Antimetaboliten, ist im Vergleich eher gering. Mit DDI sollte es nicht kombiniert werden. Standarddosierung: 1x tg. 300 mg zu dem Essen.

Legende: hellblau = Kohlenstoff, dunkelblau = Stickstoff, rot = Sauerstoff, weiß = Wasserstoff, magenta = Phosphor, gelb = Schwefel, grün = Halogen

Die Abbildung zeigt, wo der Wirkstoff Tenofovir (magenta-farben) an der viralen Reversen Transkriptase (orangefarbene Sekundärstruktur) bindet. Im aktiven Zentrum befindet sich ein Strang RNA (cyan-farben), der gerade mit Nukleotiden ergänzt wird, während das Enzym den einzelnen Strang wie an einem Fließband entlang wandert. Aufgrund seiner chemischen Struktur wird Tenofovir für ein geeignetes Substrat zur Verlängerung des Doppelstranges (cyan-farben) gehalten, doch das blockiert das Enzym, das Funktionieren ist beeinträchtigt. Rechts oben sieht man den Teil des Stranges herausragen, der nun nicht weiter kopiert werden kann. Die Reverse Transkriptase ist hier der Übersichtlichkeit wegen nur als Sekundärstruktur (Helix und Faltblatt) wiedergegeben.

Literatur:
Pharmazeutische Zeitung Supplement Neue Arzneistoffe 7 (2003) S. 6
Deutsche Apotheker-Zeitung, Beilage Neue Arzneimittel 7 (2002) S. 92-95
HIV-Net: http://www.hiv.net/, http://www.hiv.net/download.htm
Research Collaboratory for Structural Bioinformatics Protein Data Bank http://www.rcsb.org/pdb, PDB-ID: 1T05, HIV-1 reverse transcriptase crosslinked to template-primer with tenofovir-diphosphate bound as the incoming nucleotide substrate
Tuske, S.,  Sarafianos, S.G.,  Clark Jr., A.D.,  Ding, J.,  Naeger, L.K.,  White, K.L.,  Miller, M.D.,  Gibbs, C.S.,  Boyer, P.L.,  Clark, P.,  Wang, G.,  Gaffney, B.L.,  Jones, R.A.,  Jerina, D.M.,  Hughes, S.H.,  Arnold, E. Structures of HIV-1 RT-DNA complexes before and after incorporation of the anti-AIDS drug tenofovir Nat.Struct.Mol.Biol. v11 pp.469-474 , 2004

Andere Arzneistoffe gegen HIV:
Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Stavudin, Zalcitabin, Didanosin, Emtricitabin, Tenofovir, Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Lopinavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Atazanavir, Tipranavir, DMP 450

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