Bernhard Peter
Benzodiazepine und BZ-Analoga

Benzodiazepine und ihre Wirkqualitäten
Einführung 1960, erstes BZ war das Chlordiazepoxid (Librium). Diazepam wurde 1963 eingeführt. Seitdem Entwicklung vielfältiger Strukturen, Siegeszug als Schlafmittel, erfolgreiche Verdrängung der Barbiturate.

Alle Benzodiazepine haben vier Wirkqualitäten: sedativ / hypnotisch, anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Je nach Vertreter sind sie unterschiedlich stark ausgeprägt, aber alle vier sind prinzipiell gegenwärtig.

Pharmakologische Schwerpunktwirkung Indikation Beispiele
Hypnotisch und sedativ Schlafstörungen, Anästhesiologie Brotizolam, Flurazepam, Midazolam
Antikonvulsiv, krampflösend Epilepsie Clonazepam
Muskelrelaxierend Muskelverspannungen Tetrazepam
Anxiolytisch, tranquillisierend Angstzustände, Spannungszustände, Einschlafstörungen Oxazepam, Lorazepam
Amnestisch Anästhesiologie Midazolam

BZ sind weder direkte Agonisten noch Antagonisten für Neurotransmitter

BZ verstärken einen hemmend wirkenden Transmitter

Benzodiazepine greifen in die Reizleitung im zentralen Nervensystem ein und haben als Wirkprinzip die Modulierung eines ubiquitär im Gehirn vorkommenden Neurotransmitters

Benzodiazepine greifen am GABA-Rezeptor an, verstärken die Wirkung des Neurotransmitters GABA, ohne GABA haben BZ keine Wirkung. Daher große therapeutische Breite

Das GABA-erge System
Das zentrale Nervensystem wird durch hemmende und steigernde Reize moduliert. GABA (Gamma-Amino-Buttersäure, gebildet aus Glutamat durch Decarboxylierung) ist der wichtigste hemmende, Glumatat der wichtigste erregende Neurotransmitter. GABA dient bei immerhin 30% aller Synapsen im ZNS als Transmitter. Die meisten Neurone mit GABA als Transmitter sind kurze Interneurone, die als Art Kontrollsystem andere Neurone bremsen (hemmen). Einige wenige lange GABAerge Neurone gehen ins Kleinhirn und in das Striatum. Fast alle Neurone im ZNS besitzen GABA-Rezeptoren und sind empfänglich für die hemmende Wirkung des Transmitters.

GABA-Konzentration in abnehmender Reihenfolge:

Cortex > Mittelhirn > limbisches System > Rückenmark > Cerebellum > strio-nigrale Bahn

Wirkungen von GABA

Im Detail
GABA entsteht aus Glutamat durch das Enzym Glutamatdecarboxylase. Über einen Transporter wird es in Vesikel geschafft und dort gespeichert. Bei Aktivierung wird der Transmitter durch Exocytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Auf der postsynaptischen Membran trifft GABA auf den dortigen GABA-A-Rezeptor und löst eine Öffnung des Ionenkanals für Chloridionen aus, was eine Depolarisierung und Hemmung der postsynaptischen Zelle bewirkt. Diese Zelle wird weniger empfänglich für Reize wie Einstrom von Calcium- oder Natriumionen durch den Kationenkanal etc. Nach beendeter Aktion wird die Ausschüttung von GABA durch einen präsynaptischen Rezeptor beendet, der die weitere Freisetzung von GABA bremst (GABA-B-Rezeptor). Im Spalt vorhandenes GABA wird durch Wiederaufnahme und Wiederspeicherung recyclet.

Unterscheide:

GABA-Rezeptoren haben Bindungsstellen für:

Wirkungen von Benzodiazepinen
Benzodiazepine haben eine eigene Bindungsstelle (sog. „Benzodiazepin-Rezeptor“), die nicht identisch mit dem GABA-Rezeptor ist. Bindung daran hat eine allosterische Aktivierung der GABA-Bindungsstelle zur Folge. BZ wirken als Agonisten. Dadurch wird eine Wirkungsverstärkung von GABA erreicht, denn der Rezeptor hat nun eine höhere Affinität zu dem Neurotransmitter GABA. Die gleiche Menge GABA hat eine höhere Wirkung. Umgekehrt wird dadurch auch deutlich, daß die BZ ohne GABA keine Wirkung haben.

Die verschiedenen Wirkqualitäten werden über unterschiedliche Untereinheiten vermittelt:

Die unterschiedlichen pharmakologischen Effekte von BZ sind die Folge der unselektiven Wirkung an mehreren GABA-A-Rezeptor-Subtypen.

Hohe Bindungsaffinität bei geringer Bindungskapazität.

Mit steigender Dosis werden erst Alpha-2-Subtypen, dann Alpha-1-Subtypen angesprochen, also erst anxiolytische, dann sedierende und muskelrelaxierende und dann die hypnotischen Wirkungen ausgelöst, erst schlafanstoßend, in höherer Dosis schlaferzwingend. Sehr hohe Dosierungen werden für Unterdrückung eines epileptischen Krampfanfalls gebraucht.

GABA spielt eine große Rolle beim Übergang vom Wach- zum Schlafzustand. Dabei werden die erregenden Signale durch erhöhte Aktivität der hemmenden GABA-Neurone gedämpft.

Pharmakokinetik
Alle BZ wirken qualitativ ähnlich. Unterschiede ergeben sich hinsichtlich

Wirkstoffe und Halbwertszeiten:

* aktiver Metabolit vorhanden

Vorteile der Benzodiazepine:

Nachteile der Benzodiazepine:

Wechselwirkungen der Benzodiazepine:
Wirkungsverstärkung mit allen anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln (Antihistaminika der 1. Generation, Opioide!) und Alkohol (steigert hypnotische Effekte!)

Fazit: Anwendung der Benzodiazepine:

Vergleich BZ und Barbiturate
Barbiturate benutzen eine andere Bindungsstelle am GABA-A-Rezeptor:

Barbiturate wirken anders als Benzodiazepine:

Bei vielen zentralnervös dämpfenden Wirkstoffen gibt es ein Kontinuum der Dämpfungswirkung, so zutreffend bei Barbituraten, Alkohol, Narkosemittel u.v.a.m.

Auswirkungen auf die Schlafphasen:

Abhängigkeitspotential:

Deshalb: möglichst nur zeitlich limitierter Einsatz, Auslaßtag

Benzodiazepin-Analoga
Unterscheide BZ und BZ-Analoga (Z-Schlafmittel)

I.d.R. kurz wirksam

gleiches UAW-Profil wie BZ, aber ein geringeres Abhängigkeitspotential

Wirkstoffe und Halbwertszeiten:
alle relativ kurz wirksam, daher ideale Einschlafmittel.

Übersicht Schlafmittel
Literatur, Quellen und Links
Home

© Urheberrecht für Text, Graphik und Photos: Bernhard Peter 2009
Impressum
Bestandteil von
www.dr-bernhard-peter.de