Bernhard Peter
Benzodiazepine und BZ-Analoga

Benzodiazepine und ihre Wirkqualitäten
Einführung 1960, erstes BZ war das Chlordiazepoxid (Librium). Diazepam wurde 1963 eingeführt. Seitdem Entwicklung vielfältiger Strukturen, Siegeszug als Schlafmittel, erfolgreiche Verdrängung der Barbiturate.

Alle Benzodiazepine haben vier Wirkqualitäten: sedativ / hypnotisch, anxiolytisch, antikonvulsiv und muskelrelaxierend. Je nach Vertreter sind sie unterschiedlich stark ausgeprägt, aber alle vier sind prinzipiell gegenwärtig.

BZ sind weder direkte Agonisten noch Antagonisten für Neurotransmitter

BZ verstärken einen hemmend wirkenden Transmitter

Benzodiazepine greifen in die Reizleitung im zentralen Nervensystem ein und haben als Wirkprinzip die Modulierung eines ubiquitär im Gehirn vorkommenden Neurotransmitters

Benzodiazepine greifen am GABA-Rezeptor an, verstärken die Wirkung des Neurotransmitters GABA, ohne GABA haben BZ keine Wirkung. Daher große therapeutische Breite

Das GABA-erge System
Das zentrale Nervensystem wird durch hemmende und steigernde Reize moduliert. GABA (Gamma-Amino-Buttersäure, gebildet aus Glutamat durch Decarboxylierung) ist der wichtigste hemmende, Glumatat der wichtigste erregende Neurotransmitter. GABA dient bei immerhin 30% aller Synapsen im ZNS als Transmitter. Die meisten Neurone mit GABA als Transmitter sind kurze Interneurone, die als Art Kontrollsystem andere Neurone bremsen (hemmen). Einige wenige lange GABAerge Neurone gehen ins Kleinhirn und in das Striatum. Fast alle Neurone im ZNS besitzen GABA-Rezeptoren und sind empfänglich für die hemmende Wirkung des Transmitters.

GABA-Konzentration in abnehmender Reihenfolge:

Cortex > Mittelhirn > limbisches System > Rückenmark > Cerebellum > strio-nigrale Bahn

Wirkungen von GABA

• Im Thalamus Beteiligung am Schlafgeschehen
• Im Kleinhirn und in den Basalganglien Kontrolle der Motorik
• Im Rückenmark an der Reflexverschaltung und Koordination von Bewegungen bet.

Im Detail
GABA entsteht aus Glutamat durch das Enzym Glutamatdecarboxylase. Über einen Transporter wird es in Vesikel geschafft und dort gespeichert. Bei Aktivierung wird der Transmitter durch Exocytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Auf der postsynaptischen Membran trifft GABA auf den dortigen GABA-A-Rezeptor und löst eine Öffnung des Ionenkanals für Chloridionen aus, was eine Depolarisierung und Hemmung der postsynaptischen Zelle bewirkt. Diese Zelle wird weniger empfänglich für Reize wie Einstrom von Calcium- oder Natriumionen durch den Kationenkanal etc. Nach beendeter Aktion wird die Ausschüttung von GABA durch einen präsynaptischen Rezeptor beendet, der die weitere Freisetzung von GABA bremst (GABA-B-Rezeptor). Im Spalt vorhandenes GABA wird durch Wiederaufnahme und Wiederspeicherung recyclet.

Unterscheide:

• GABA-A-Rezeptor: postsynaptisch, ligandengesteuerter Ionenkanal für Chlorid
• GABA-B-Rezeptor: präsynaptisch, G-Protein gekoppelt

GABA-Rezeptoren haben Bindungsstellen für:

• GABA (Alpha-Einheit)
• Benzodiazepine (Alpha-1- und –2-Einheit) und BZ-Analoga (Alpha-1-Einheit)
• Ethanol (Gamma-Untereinheit)
• Barbiturate (sedativ und hypnotisch, nicht anxiolytisch) (Beta-Untereinheit)
• Etomidat (Anästhetikum, wirkt über Beta-3-Untereinheit)
• Propofol (Anästhetikum, wirkt über Beta-3-Untereinheit)
• Neurosteroide
• Antikonvulsiva

Wirkungen von Benzodiazepinen
Benzodiazepine haben eine eigene Bindungsstelle (sog. „Benzodiazepin-Rezeptor“), die nicht identisch mit dem GABA-Rezeptor ist. Bindung daran hat eine allosterische Aktivierung der GABA-Bindungsstelle zur Folge. BZ wirken als Agonisten. Dadurch wird eine Wirkungsverstärkung von GABA erreicht, denn der Rezeptor hat nun eine höhere Affinität zu dem Neurotransmitter GABA. Die gleiche Menge GABA hat eine höhere Wirkung. Umgekehrt wird dadurch auch deutlich, daß die BZ ohne GABA keine Wirkung haben.

Die verschiedenen Wirkqualitäten werden über unterschiedliche Untereinheiten vermittelt:

• Alpha-1-Untereinheit: sedativ, hypnotisch, antikonvulsiv, amnestische Wirkung
• Alpha-2-Untereinheit: muskelrelaxierend, anxiolytisch, tranquillisierende Wirkung
• Alpha-3-Untereinheit: muskelrelaxierende Wirkung
• Alpha-5-Untereinheit: muskelrelaxierende Wirkung

Die unterschiedlichen pharmakologischen Effekte von BZ sind die Folge der unselektiven Wirkung an mehreren GABA-A-Rezeptor-Subtypen.

Hohe Bindungsaffinität bei geringer Bindungskapazität.

Mit steigender Dosis werden erst Alpha-2-Subtypen, dann Alpha-1-Subtypen angesprochen, also erst anxiolytische, dann sedierende und muskelrelaxierende und dann die hypnotischen Wirkungen ausgelöst, erst schlafanstoßend, in höherer Dosis schlaferzwingend. Sehr hohe Dosierungen werden für Unterdrückung eines epileptischen Krampfanfalls gebraucht.

GABA spielt eine große Rolle beim Übergang vom Wach- zum Schlafzustand. Dabei werden die erregenden Signale durch erhöhte Aktivität der hemmenden GABA-Neurone gedämpft.

Pharmakokinetik
Alle BZ wirken qualitativ ähnlich. Unterschiede ergeben sich hinsichtlich

• Potenz, bestimmt durch die Affinität zur Bindungsstelle. Je höher die Affinität, desto höher die Potenz, desto niedriger die benötigte therapeutische Dosis. Maß für die Potenz: Dosis, die einen halbmaximalen Effekt auslöst.
• Pharmakokinetik:
  • Gute orale Verfügbarkeit
  • Hohe Lipophilie, gutes Eindringen in das Zentralnervensystem
  • Anreicherung in der Grauen Substanz
  • Rückverteilung in die Weiße Substanz und ins Fettgewebe
  • Unterliegen einem enterhepatischen Kreislauf: Metabolisierung in der Leber, größtenteils biliäre Ausscheidung, Rückresorption im Darm. Dieser Kreislauf kann durch Nahrungsmittel beeinflußt werden.
  • Biotransformation in der Leber, einige BZ haben langwirksame aktive Metabolite (Kumulationsrisiko). Das trifft in erster Linie für Wirkstoffe ohne Hydroxylgruppe zu
    • Bsp.: Medazepam wird zu Temazepam, Diazepam, 1-Desmethyldiazepam und Oxazepam, Diazepam hat eine Halbwertszeit von 50 h, dessen Metabolit 1-Desmethyldiazepam eine von bis zu 100 h.
    • Bsp.: Flurazepam wird zu 1-Desalkylflurazepam, HWZ bis zu 100 h
  • Wirkstoffe mit Hydroxylgruppe (z. B. Oxazepam, Midazolam, Lorazepam) werden rasch glucuronidiert (mit Glucuronsäure konjugiert) und eliminiert. Gucuronidierte BZ sind unwirksam.
  • Bromazepam wird durch Ringspaltung zügig abgebaut
  • Tetrazyklische BZ (z. B. Midazolam) werden schnell Hydroxyliert und anschließend konjugiert, auch diese werden schnell abgebaut.
• Bei Senioren ist der BZ-Abbau verlangsamt, erhöhtes Risiko einer Überdosierung

Wirkstoffe und Halbwertszeiten:

• Kurz wirksam (bei Einschlafstörungen):
  • Midazolam (2-3 h) *, Tagesdosis 7.5-15 mg
  • Triazolam (2-8 h) *, Tagesdosis 0.125-0.25
  • Brotizolam (4-9 h) *, Tagesdosis 0.125-0.25 mg
• Mittellang wirksam (bei Durchschlafstörungen):
  • Lormetazepam (8-16 h), Tagesdosis 0.5-2 mg
  • Oxazepam (8-12 h)
  • Bromazepam (8-20 h),
  • Lorazepam (10-20 h),
  • Temazepam (8-20 h), Tagesdosis 10-40 mg
• Lang wirksam:
  • Nitrazepam (15-40 h) *
  • Flunitrazepam (15-30 h) *
  • Flurazepam (48-100 h) *, Tagesdosis 15-30 mg
  • Diazepam (48-96 h) *, Tagesdosis 2-15 mg

* aktiver Metabolit vorhanden

Vorteile der Benzodiazepine:

• Große therapeutische Breite, weil BZ nur Wirkungsverstärker sind. BZ-Wirkung ist abhängig vom Aktivitätszustand des entsprechenden Systems: Verstärkerwirkung ist bei niedriger GABA-Aktivität höher als bei hoher GABA-Aktivität.
• Limitierung der Wirkung: BZ können nicht den maximalen GABA-Effekt heraufsetzen. Daher bei Überdosierung keine letale, paralysierende Wirkung möglich. Geringe akute Toxizität. Akute Intoxikation verläuft i. d. R. nicht letal. Selbst 2 g Diazepam, in Suizidabsicht eingenommen, wurden ohne schwere Folgen überlebt.
• Es steht ein Antagonist zur Verfügung (ohne intrinsische Aktivität, aber an die selbe Bindungsstelle bindend): Flumazenil
• geringere Störung des physiologischen Schlafablaufs, weniger Verkürzung des REM-Schlafes (insbesondere im Vergleich zu den obsoleten Barbituraten)
• keine ins Gewicht fallende Enzyminduktion (insbesondere im Vergleich zu den obsoleten Barbituraten)
• wirken nur auf GABAerge Systeme, die gibt es außerhalb des ZNS nicht, daher keine UAW an anderen Organen

Nachteile der Benzodiazepine:

• BZ unterscheiden nicht zwischen den unterschiedlichen Rezeptor-Subtypen
• Meist wird nur eine der 4 Wirkqualitäten pharmazeutisch gewünscht. Da die BZ alle die 4 prinzipiellen Wirkqualitäten haben, treten die jeweils anderen Wirkungen als Nebenwirkungen mit auf. Beispiel:
  • Auch als Schlafmittel eingesetzte BZ haben eine Muskelrelaxation zur Folge, nächtliche Gangunsicherheit und Sturzgefahr
  • Desgleichen eingeschränkte Aufmerksamkeit, verlängerte Reaktionszeit, Gleichgültigkeit als Nebenwirkung, insbesondere Vorsicht bei Hangover (Tagessedation)
• UAW: Kopfschmerzen, Benommenheit, Niedergeschlagenheit, Konzentrationsschwäche, affektive Dämpfung, Alpträume, Erinnerungslücken, anterograde Amnesie (= Erinnerungslücke für die Zeit nach der Einnahme, besonders bei kurz wirksamen BZ oder i.v. applizierten BZ), Atemdepression, Blutdruckabfall
• Vorkommen paradoxer Erregung, Schlaflosigkeit und Ruhelosigkeit, besonders bei Kindern und bei Senioren
• Längere Anwendung führt zur Gewichtszunahme, affektiver Verflachung, kognitiven Leistungseinbußen, Ataxie, Muskelschwäche.
• Gewöhnung und Abhängigkeit: primäres Abhängigkeitspotential (in Deutschland nehmen 1-2% der Erwachsenen mind 1 Jahr lang tgl. BZ ein), häufige Medikamentenabhängigkeit, Entzugserscheinungen (Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Muskelverspannung, Unruhe, Schwindel, Angstzustände, Zittern, Schwitzen). Deshalb bei längerer Gabe langsam (!) über mehrere Wochen ausschleichen.
• Kumulationsrisiko bei lang wirksamen BZ mit aktiven Metaboliten, Speicherung im Fettgewebe, Dauersedierung, Abhängigkeit. Bsp.: Nach 15 Tagen 35 µmol Diazepam pro Tag ist es erst 9 Tage nach Absetzen unter 0.1 µmol/l eliminiert.

Wechselwirkungen der Benzodiazepine:
Wirkungsverstärkung mit allen anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln (Antihistaminika der 1. Generation, Opioide!) und Alkohol (steigert hypnotische Effekte!)

Fazit: Anwendung der Benzodiazepine:

• Nur bei klarer Indikationsstellung
• Kleinste nötige Dosierung
• Bei Einschlafstörungen BZ und Analoga mit kurzer HWZ: Schneller Wirkungseintritt, kurze Wirkdauer. Bsp.: Brotizolam, Triazolam
• Bei Durchschlafstörungen solche mit mittlerer HWZ Lormetazepam, Oxazepam, Bromazepam, Lorazepam, Temazepam
• Solche mit langer HWZ sind als reine Schlafmittel ungeeignet wegen Hangover
• Als Anxiolytika solche mit mittlerer und längerer Halbwertszeit in niedriger Dosierung: Bsp.: Bromazepam, Diazepam, Oxazepam, Lorazepam
• BZ-Analoga besser wegen fehlender Muskelrelaxierung
• BZ-Analoga haben geringeres Abhängigkeitspotential, vorzuziehen
• Gesamtbehandlungsdauer zeitlich kontrollieren, 14-Tage-Rhythmus
• Falls Abhängigkeit bereits vorliegt, kein abruptes Absetzen, Ausschleichen

Vergleich BZ und Barbiturate
Barbiturate benutzen eine andere Bindungsstelle am GABA-A-Rezeptor:

• Benzodiazepine binden zwischen gamma-2 und alpha-Untereinheit
• Barbiturate binden an die beta-Untereinheit

Barbiturate wirken anders als Benzodiazepine:

• Benzodiazepine sind abhängig von GABA-Ausschüttung und verstärken den Effekt vorhandenen GABAs.
• Barbiturate wirken in Abwesenheit von endogenem GABA durch Erhöhung der Öffnungszeit des Chloridionen-Kanals, sind also unabhängig vom körpereigenen GABA

Bei vielen zentralnervös dämpfenden Wirkstoffen gibt es ein Kontinuum der Dämpfungswirkung, so zutreffend bei Barbituraten, Alkohol, Narkosemittel u.v.a.m.

• Bei Benzodiazepinen und BZ-Analoga geht die Dämpfung nicht über das Schlafstadium hinaus. Mit Benzodiazepinen kann sich niemand in suizidaler Absicht oder versehentlich umbringen. Höchste Dosen erzwingen Schlaf, mehr aber nicht.
• Barbiturate haben eine steile Dosis-Wirkungs-Beziehung. Mit hoher Dosis ist Vergiftung, Paralyse und Tod möglich. Suizidrisiko.
• Benzodiazepine steigen bei "Angstlösung" ein, BZ-Analoga und Barbiturate bei "Sedierung"..

Auswirkungen auf die Schlafphasen:

• Benzodiazepine verlängern die Schlafphasen 2 und 3, verkürzen das Tiefschlafstadium.
• Barbiturate verringern die Tiefschlafphase und den REM-Schlaf

Abhängigkeitspotential:

• Benzodiazepine können nach 2-4 Wochen in Wirkung nachlassen.
• Barbiturate verlieren z. T. schon ihre Wirkung nach 1 Woche

Deshalb: möglichst nur zeitlich limitierter Einsatz, Auslaßtag

Benzodiazepin-Analoga
Unterscheide BZ und BZ-Analoga (Z-Schlafmittel)

• Keine chemische Verwandtschaft zu BZ
• BZ haben Affinität zu Alpha-1 und Alpha-2-Untereinheiten, deshalb müssen auch die zentral muskelrelaxierenden und die anxiolytischen Wirkungen berücksichtigt werden. Z-Schlafmittel haben nur Affinität zu Alpha-1-Untereinheiten und nur eine sehr geringe zu Alpha-2-Untereinheiten, deshalb fehlen die muskelrelaxierenden und die anxiolytischen Begleitwirkungen, und das Risiko von nächtlichen Stürzen ist geringer.

I.d.R. kurz wirksam

gleiches UAW-Profil wie BZ, aber ein geringeres Abhängigkeitspotential

Wirkstoffe und Halbwertszeiten:
alle relativ kurz wirksam, daher ideale Einschlafmittel.

• Zaleplon (1 h),
• Zolpidem (1.5-2.5 h)
• Zopiclon (3.6-6 h)

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