Bernhard Peter
Medikamente gegen Grippe-Viren:
Wie Neuraminidase-Hemmer wirken

Die wichtigsten Medikamente gegen Influenza (echte Virus-Grippe) sind sog. Neuraminidase-Hemmer. Sie hemmen extrazellulär das virus-eigene Enzym Neuraminidase, welches für die erfolgreiche Freisetzung von Viren unerläßlich ist. Es gibt derzeit zwei Vertreter im Handel, nämlich Zanamivir und Oseltamivir. Davon war Zanamivir der Prototyp dieser neuen Wirkstoffklasse. Zanamivir ist in der Anwendung komplexer, weil es inhaliert wird. Dagegen ist Oseltamivir bequem als Kapsel verfügbar und derzeit ein Standardmedikament für Influenza.

Wir erinnern uns, daß bei der anfänglichen Infektion die Kontaktaufnahme zwischen Hämagglutinin auf der Virus-Oberfläche und dem Sialinsäure-haltigen Rezeptor auf der Zelloberfläche eine entscheidende Rolle gespielt hatte. In der Tat müßte bei der Freisetzung das Gleiche passieren, und die neuen Viren würden mit der alten Zelle, die mittlerweile vor dem Exitus steht, verkleben. Die hohe Affinität des Hämagglutinins zu den Oberflächenstrukturen der Zielzellen würde hier zur Falle. Um genau dies zu verhindern, ist die Neuraminidase da: Die Neuraminidase wird vor der Knospung neuer Viren in die Membran der Zelloberfläche eingebaut. Dort trennt sie enzymatisch die Sialinsäure hydrolytisch vom betreffenden Rezeptor ab. Das geht, weil die Lipidmembran nicht statisch ist, sondern die Moleküle in ihr in ständigem Fluß sich in der Ebene bewegen können. Nach der Abspaltung der Sialinsäure ist der Weg frei, die neuen Viren können nicht mehr an die Zell-Ruine andocken, sie können sich ablösen und nach einer neuen Zelle suchen.

Zum Vergleich das selbe Bild jetzt mit Oseltamivir oder Zanamivir: Selbige blockieren das aktive Zentrum der Neuraminidase und verhindern die Abspaltung der Sialinsäure. Die neuen Viren knospen aus und verkleben sofort mit ihrer Erkennungsregion mit den ungespaltenen Rezeptor, d. h. sie lösen sich überhaupt gar nicht von der ruinierten Zelle ab und können auch keine neuen Zellen mehr infizieren. Der Infektionszyklus wird durchbrochen, die Ausbreitung wird gestoppt, und die Grippe-Viren können den menschlichen Respirationstrakt nicht weiter schädigen. Neuraminidase-Hemmer können eine Infektion nicht verhindern, aber das Freisetzen großer Virusmengen in die Umgebung.

Chemie der Wirkstoffe:

Oseltamivir (GS4104): IUPAC-Name: (3R, 4R, 5S)-Ethyl-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-en-1-carboxylat.

Zanamivir (GG167): IUPAC-Name: 5-acetamido-4-guanidino-6-(1,2,3-trihydroxypropyl)-5,6-dihydro-4H-pyran-2-carbonsäure, C12H20N4O7

Beide Wirkstoffe, Zanamivir und Oseltamivircarboxylat, haben wie die Sialinsäure eine Carbonsäurefunktion, die an den positiv geladenen Aminosäuren Arg 118, Arg 292 und Arg 371 des aktiven Zentrums der Neuraminidase bindet. Die Stickstoff-Funktionalität in 4-Stellung (Amino-Funktion bei Oseltamivir bzw. Guanidino-Funktion bei Zanamivir) bindet im aktiven Zentrum an Glutamat (Glu 119, Glu 227).

Das Enzym der Freiheit: Neuraminidase - Der natürliche Ligand der Neuraminidase: Sialinsäure - Der Mechanismus der Vermehrung - Der Neuraminidase-Hemmer Oseltamivir in Aktion - Der Neuraminidase-Hemmer Peramivir in Aktion - Der Neuraminidase-Hemmer Zanamivir in Aktion - Literatur, Quellen und Links

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