Bernhard Peter
Influenza: Mechanismen der Virusvermehrung

Rezeptorvermittelte Endocytose
Nach der Übertragung z. B. durch Tröpfcheninfektion gelangen die Viren auf die Mucosa des Respirationstraktes. Sie sind in der Lage, die Mucin-Schicht zu durchdringen und die Epithelzellen zu infizieren. Die Influenza-Viren verfügen mit dem Oberflächen-Antigen Hämagglutinin über einen Erkennungsmechanismus: Zellen auf den Oberflächen (Epithelien) der Schleimhäute des Respirationstraktes verfügen über Rezeptoren (Glykoproteine und Glykolipide), die Sialinsäure enthalten. An diese Rezeptoren dockt das Hämagglutinin an und veranlaßt dadurch die Aufnahme der Viruspartikel durch rezeptorvermittelte Endocytose: Die Zellmembran stülpt sich ein, umschließt das Viruspartikel und schnürt sich schließlich von der Doppellipidmembran ab.

Membranfusion, Uncoating und Eclipse
Das Hämagglutinin induziert Membranfusion, so daß das Innere des Virions in das Zell-Lumen gelangen kann. Für die Membranfusion ist ein niedriger pH-Wert (pH 5) notwendig, der mittels des tunnelförmigen Ionenkanales aus je vier Matrixproteinen M2 durch Einstrom von Protonen aufrechterhalten wird. Das Hämagglutinin bildet Trimere, und verschiedene Trimere bilden eine Fusionspore. Voraussetzung dafür ist eine Spaltung des Hämagglutinins durch zelluläre Proteasen, die in der Regel bei der Reifung der Viruspartikel erfolgt. Durch den erniedrigten pH-Wert kommt es zu einer Reihe von sterischen Umordnungen beim Matrixprotein M1 und beim Hämagglutinin. Eine hochlipophile fusiogene Domain (Fusionsprotein) wird dadurch beim Hämagglutinin freigelegt, die sich in der lysosomalen Membran verankert. Dadurch kommen sich beide Membranen näher. Das Endosom öffnet sich durch Fusion der Membranen und gibt den Inhalt des Viruspartikels ins Zell-Lumen frei (Uncoating): helikale Ribonukleoproteine, zusammengesetzt aus RNA und Polymerasen, also Informationsträger und ein Enzym, das diese Information zu vermehren in der Lage ist. Dieser Vorgang ist ca. 20 – 30 Minuten nach dem ersten Anheften an die Zelle abgeschlossen. Der Rest, die leere Virushülle, wird in der Zelle abgebaut und löst sich auf (Eclipse).

Produktion neuer Virus-Bausteine
Die virale RNA wandert in den Zellkern der infizierten Schleimhautzelle und zwingt die Zelle von da aus, ihren Stoffwechsel umzustellen. Es wird nicht länger synthetisiert, was dem Eigentümer der Schleimhaut, also dem Menschen nützt, sondern was der Virusvermehrung dient. Zum einen wird durch die Polymerase die Virus-RNA vervielfältigt. Aber die Virus-RNA dient auch als Matrize, um die Eiweiß-Synthese der Zelle umzustellen: Von ihr wird im Zellkern Boten-RNA, mRNA, abgelesen, die an den zelleigenen Ribosomen die Produktion viraler Eiweiße veranlaßt. Auf diese Weise wird die Zelle gezwungen, Matrixprotein M1, Nukleoproteine, Ionenkanäle M2, Neuraminidase, Hämagglutinin, Polymerasen etc. herzustellen, insgesamt 10 verschiedene Eiweiße, die alle zum Zusammenbau neuer Virus-Partikel notwendig sind. Teile der viralen Proteine fungieren dabei als Promoter. Einige der Proteine werden unverändert verbaut, einige wandern in den Zellkern und binden an die Virus-RNA zur Bildung neuer helikaler Nukleokapside, andere Proteine werden im Golgi-Apparat prozessiert und mit Zuckerresten versehen und dann über Membranfluß an die Zelloberfläche verbracht. Die Nukleokapside verlassen als Ganzes den Zellkern.

Assemblierung, Reifung und Budding
Wenn alle Bestandteile in hinreichender Menge synthetisiert sind, kommt es zum Zusammenbau neuer Virus-Partikel, der Assemblierung. Unter der Lipidmembran der Zelle sammeln sich die Matrixproteine M1 und bilden eine Art Halbschale, in der sich die Bestandteile sammeln. Diese neuen Molekülaggregate werden zur Zelloberfläche transportiert, wo sie von einer Lipidmembran umschlossen werden und ausknospen und sich schließlich als infektionstüchtige Viren ablösen, um neue Zellen zu befallen. Wichtig ist dabei, daß in die betreffenden Regionen der Lipidmembran, die zur Umschließung verwendet wird, alle benötigten Membranproteine und Glykoproteine eingebaut werden, wie Neuraminidase und Hämagglutinin. In einer einzigen Schleimhautzelle des Respirationstraktes können bis zu 100 000 neue Viruspartikel gebildet werden. Diese Knospung oder Sprossung wird auch als „Budding“ bezeichnet.

Ein wichtiger Punkt ist auch die Reifung des Hämagglutinins: Voraussetzung für die Infektionsfähigkeit der neuen Virus-Partikel ist eine Spaltung des Hämagglutinins durch zelluläre Proteasen, die im betroffenen Gewebe, bei Influenza meist den Epithelien des Respirationstraktes, erfolgt. Die Frage, durch welche Proteasen sich das Hämagglutinin spalten läßt, entscheidet über den Gewebs-Tropismus der einzelnen Virus-Varianten.

„Freischneiden“ durch Neuraminidase
Ein ganz entscheidendes Detail fehlt noch: Wir erinnern uns, daß bei der anfänglichen Infektion die Kontaktaufnahme zwischen Hämagglutinin auf der Virus-Oberfläche und dem Sialinsäure-haltigen Rezeptor auf der Zelloberfläche eine entscheidende Rolle gespielt hatte. In der Tat müßte bei der Freisetzung das Gleiche passieren, und die neuen Viren würden mit der alten Zelle, die mittlerweile vor dem Exitus steht, verkleben. Um genau dies zu verhindern, ist die Neuraminidase da: Die Neuraminidase wird vor der Knospung in die Membran der Zelloberfläche eingebaut. Dort trennt sie enzymatisch die Sialinsäure vom betreffenden Rezeptor ab. Das geht, weil die Lipidmembran nicht statisch ist, sondern die Moleküle in ihr in ständigem Fluß sich in der Ebene bewegen können. Nach der Abspaltung der Sialinsäure ist der Weg frei, die neuen Viren können nicht mehr an die Zell-Ruine andocken, sie können sich ablösen und nach einer neuen Zelle suchen. Und wenn doch Viren an noch vorhandener Sialinsäure andocken, werden sie einfach durch die Neuraminidase abgeschnitten. Die Replikation geht sehr schnell vonstatten: Nur 6 Stunden nach der Erstinfektion werden schon neue Viren freigesetzt.

Das Freisetzen neuer Viren geschieht vorzugsweise am apikalen Ende der Epithelzellen, denn von dort aus können sich die Viren mit dem Luftstrom in den Atemwegen am besten weiter verbreiten.

Launenhafte Viren: Antigen-Drift und Antigen-Shift - Grippe-Medikamente - Neuraminidase-Hemmer - Literatur, Quellen und Links

Zurück zur Übersicht Grippe / Influenza
Andere pharmazeutische Seiten
Home

© Copyright Text, Graphik und Photos: Bernhard Peter 2006
Impressum
Bestandteil von
www.dr-bernhard-peter.de, Erstellung 30.3.2006