Bernhard Peter
Viren: Hepatitis B - das vermeidbare Risiko

Wer ist der Erreger von Hepatitis B?
Hepatitis allgemein meint eine Erkrankung, die mit einer Entzündung der Leber und einer Schädigung von Leberzellen einhergeht. Die Ursachen dafür sind vielfältig: Viren, Bakterien, Einzeller, parasitische Tiere, giftige Substanzen, Arzneimittel oder Alkohol. Es gibt allein fünf verschiedene Hepatitisformen, die durch Viren verschiedener Arten bzw. Familien hervorgerufen werden, diese werden mit den Buchstaben A bis E durchgezählt. Sie unterscheiden sich im Weg der Übertragung, in der Schwere des Verlaufes und in der Prognose, allen gemeinsam ist jedoch die Schädigung der Leberzellen mit der Folge einer Entzündung.

Das Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein teilweise doppelsträngiges, umhülltes DNA-Virus aus der Familie der HepaDNA-Viridae. Das Virus hat einen komplizierten Reproduktions-Mechanismus. Nach dem Eintritt in die Leberzelle werden die Nukleokapside in den Zellkern der Wirtszelle geschleust, wo die virale DNA (ccc-DNA = kovalenz geschlossene zirkuläre DNA, teilweise doppelsträngig) vermehrt wird. Von dieser wird RNA abgelesen. Von dieser RNA gehen zwei Prozesse aus: Zum geht von dieser RNA die ganz normale Proteinsynthese aus – mit dem Ergebnis der Produktion viraler Eiweiße. Zum anderen wird von der RNA-Zwischenstufe (RNA-Prägenom) wieder Virus-DNA gebildet. Dazu muß revers transkribiert werden, was im neu zusammengebauten Kapsid stattfindet.

Dieser spezielle Vermehrungsmechanismus erklärt, warum keine Eradikation möglich ist: Integration in den Zellkern der Wirtszelle führt zu Persistenz des Virus in latent infizierten Zellen.

Das Kapsid wird beim Ausschleusen mit der Membran umschlossen und über den Golgi-Apparat sezerniert. Ein Teil der noch nicht umhüllten Kapside verläßt die Zelle nicht, sondern wird wieder in den Zellkern importiert – ein neuer Zyklus beginnt. Der vollständige Virus hat eine Größe von 42 nm. HBV ist genetisch stabil.

 Antigene:

Abb.: Einzelne Protein-Einheit, aus denen das Kapsid zusammengesetzt ist, räumliche Darstellung. Man blickt hier parallel zur Kapsid-Oberfläche und sieht die "Noppen" auf der Außenseite des Kapsids. PDB: 1QGT. Leslie, A.G.W.,Wynne, S.A., Crowther, R.A. HUMAN HEPATITIS B VIRAL CAPSID (HBCAG), visualisiert mit UCSF Chimera.

Abb.: Einzelne Protein-Einheit des Kapsides des HBV, räumliche Darstellung. Jede Einheit trägt zwei solcher Noppen bei zur "stacheligen" Oberfläche des Kapsides.

Abb.: Einzelne Protein-Einheit, aus denen das Kapsid zusammengesetzt ist, räumliche Darstellung. Man blickt hier senkrecht auf die Kapsid-Oberfläche, also senkrecht auf die "Noppen". Viele solcher ineinandergreifenden Strukturen bilden in Selbstassoziation das Kapsid.

Wie kann man sich an Hepatitis B anstecken?
Hepatitis B wird von Mensch zu Mensch horizontal durch Austausch von Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut und Blutprodukten (parenteral) sowie durch Sexualkontakte übertragen. Dabei genügen KLEINSTE Mengen! HBV erreicht insbesondere im Blut eine hohe Konzentration bis zu 10^11 Viruspartikel pro ml Plasma oder Serum. Es ist zudem in Speichel, Tränenflüssigkeit, Sperma, Vaginalsekret, Menstrualblut und Colostrum (Erstmilch) enthalten, wenngleich in wesentlich geringeren Konzentrationen. Hepatitis B ist ca. 100 mal ansteckender als HIV! Im Einzelnen kommen folgende Infektionswege in Frage:

Stuhl und Urin spielen bei der Übertragung keine Rolle.

Die Bedeutung eines Übertragungsweges hängt auch von der Region dieser Erde ab: In Afrika und im fernen Osten ist der Weg Mutter-Kind der wichtigste Ansteckungsweg, dagegen wird in West- und Zentraleuropa sowie in Nordamerika das Virus weitestgehend über sexuelle Kontakte sowie Blutprodukte übertragen.

Wo kommt Hepatitis B vor?
Die Hepatitis B ist die zweithäufigste Form der Hepatitis und ist weltweit verbreitet.

Die Zahl der chronischen Hepatitis B-Träger wird weltweit auf ca. 350-400 Mio Menschen geschätzt. Das sind immerhin 5-7% der Weltbevölkerung!

Damit ist sie eine der am stärksten verbreitete Infektion weltweit. Weltweit 1 Mio Tote pro Jahr durch Hepatitis B.

In tropischen und subtropischen Ländern Afrikas, Asiens und Latein- und Südamerikas können bis zu einem Drittel der Bevölkerung Virusträger sein!

In der Bundesrepublik sind ca. 0,5% der Bevölkerung Träger von Hepatitis-B-Viren und damit möglicherweise ansteckend. Schätzungsweise gibt es im Jahr bis zu 50000 Neuinfektionen, die zu 15000-30000 Neuerkrankungen an Hepatitis B in Deutschland führen. In Deutschland leben ca. 400 000 Patienten mit chronischer Hepatitis B.

Jährlich treten weltweit ca. 560 000 Fälle hepatuzellulären Karzinoms auf, ca. die Hälfte Hepatitis B/C-assoziiert

Allein in Deutschland pro Jahr > 5 300 neue Fälle hepatuzellulären Karzinoms, ca. die Hälfte Hepatitis B/C-assoziiert

Fatal: Nur ca. 1/5 aller Infektionen in Deutschland werden erkannt, nur 1/3 der Diagnostizierten wird behandelt.

Wie verläuft die Erkrankung?
Das Virus ist streng hepatotrop. Im Vergleich zu allen anderen leberschädi­genden Viren ist es das Virus mit der höchsten Gefahr, weil extrem geringe Mengen zur Ansteckung ausreichen und weil die Verläufe extrem schlecht in ihrer Prognose sein können. Die besondere Gefahr durch diese Virus liegt auch darin, daß die körpereigene Abwehr Virus-Eiweiße auf den eigenen Leberzellen als gefährlich erkennt und die betroffenen Zellen abschießt, was der schnellen und nachhaltigen Zerstörung von Lebergewebe erheblichen Vorschub leistet.

Die Inkubationszeit beträgt ein bis sechs Monate. Die Krankheitssymptome werden nicht durch den Virus selbst hervorgerufen, sondern durch die Immunabwehr des Infizierten. Eine hohe Infektiosität besteht auch schon einige Wochen vor Ausbruch der Krankheit.

Verlauf unterschiedlich:

Es werden folgende Phasen unterschieden:

Die Viruslast ist der wichtigste Prädiktor für die Entstehung einer Zirrhose. Das Risiko für eine Zirrhose oder HCC ist desto größer, je höher die Viruslast ist.

Serologie und Verlaufskontrolle
Der Krankheitsverlauf unterliegt starken Schwankungen, daher sollten alle HBV-Träger regelmäßig auf folgende Werte untersucht werden:

Fiktiver Beispielverlauf: Inkubationszeit 1-6 Monate, hier mit 2 Monaten gezeichnet. Akute Erkrankung äußert sich in rasantem Anstieg der ALT (GPT). Schnell werden Anti-HBc-IgM gebildet. Virustypische Antigene sind im Blut nachweisbar. Das Hüllantigen HBsAg ist kurz vor, während und kurz nach der akuten Erkrankung am höchsten. HBeAg ist typisch für Phasen hoher Virusreplikation und auch in der frühen Ekrankungsphase sehr stark vertreten. Chronifizierung zeigt ein auf erhöhtem Niveau schwankendes ALT (GPT). HBeAg, HBsAg und HBV-DNA sind nachweisbar. Eine Serokonversion und Abklingen der Erkrankung äußert sich in Ausbildung von Anti-HBe und Anti-HBs, die Antigene selbst verschwinden daraufhin im Blut. Zurück bleibt Immunität.

Alle diese sind Surrogatparameter, deren Aussagekraft unterschiedlich ist. Früher hat man sich sehr auf Transaminasen-Werte verlassen etc., heute hat ein Umdenken stattgefunden, und man verläßt sich mehr auf die Messung der Viruslast mittels HBV-DNA. Denn:

Deshalb ist die Messung der HBV-DNA (mittels PCR) der sicherste Parameter mit der höchsten prognostischen Aussagekraft.

Wie behandelt man eine chronische Hepatitis B?
Definition chronische Hepatitis B: HBsAg und/oder HBeAg sowie HBV-DNA im Serum positiv und das über mindestens 6 Monate.

Eine Heilung ist derzeit leider noch nicht möglich. Denn die Viren persistieren in den Hepatocytenkernen und können dort bei Gelegenheit wieder reaktiviert werden. Eine Therapie ist daher auf unbestimmte Zeit angelegt. Die Strategie hängt vom individuellen Krankheitsbild ab, insbesondere von den serologischen und hepatologischen Parametern. Zur Behandlung von aktiver oder fortgeschrittener Lebererkrankung und mit hohen HBV-DNS-Spiegeln wird sowohl mit Interferon-Alpha gearbeitet, als auch mit sog. Nukleosidanaloga, die beide eine relativ hohe Ansprechrate zeigen. Therapieziele:

Behandlung von Hepatitis B mit Interferon
Interferone: werden typischerweise eingesetzt bei HBeAg-positiven Patienten mit deutlich erhöhten Transaminasen und einer hohen Viruslast über 5 Log-Stufen.

Ansprechraten: Am besten sprechen Patienten an mit hohen Transaminasen, niedriger HBV-DNA, aktiven Gewebsveränderungen in der Leber, kurzer Erkrankungsdauer und ohne Begleiterkrankungen – das ist der Idealpatient für eine Interferon-Therapie.

Vorteile der Interferone:

Unerwünschte Wirkungen der Interferone:

Abb.: Interferon alpha-2b, räumliche Darstellung mehrerer Moleküle (jede separate Einheit in einer anderen Farbe dargestellt). PDB: 1RH2, Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. RECOMBINANT HUMAN INTERFERON-ALPHA 2B, visualisiert mit UCSF Chimera

Behandlung von Hepatitis B mit Nukleosid-Analoga
Nucleosid-Analoga: Als Antimetabolite verhindern sie die Bildung neuer viraler DNA aus RNA durch Hemmung der HBV-DNA-Polymerase kompetitiv. Der Einbau falscher Bausteine führt zu DNA-Kettenabbrüchen, wodurch die Replikation der Viren gehemmt wird. Nucleosid-Analoga werden bevorzugt angewandt bei HBeAg-negativen Patienten mit einer hohen Viruslast. Nucleosid-Analaoga gelten als besser verträglich, müssen aber i.d.R. länger (Jahresmaßstab) angewandt werden als Interferone.

Hohe prädiktive Aussagekraft hat die Virussuppression nach 24 Wochen. Wichtig für den Verlauf ist insbesondere die frühe virale Suppression. Daher idealerweise individuelle Therapieoptimierungsstrategie (On-treatment-Management), die sich den HBV-DNA-Spiegeln anpaßt.

Bessere Erfolge bei Kombination von 1 Nucleosid-Analogon und Interferon gibt es nicht.

Kombination von zwei Nucleosid-Analoga sind initial unüblich, nur im Fall von Non-Respondern nimmt man ein zweites hinzu, da dann ein Wechsel zu einer anderen Monotherapie weniger befürwortet wird.

Realistische Therapieziele
Eine chronische Hepatitis B kann nicht kurativ behandelt werden wegen der Latenz des viralen Genoms in den Leberzellen. Man kann nur die Viruslast reduzieren und Spätfolgen verhindern. Ziel jeder Therapie ist eine anhaltende Suppression der Viruslast, eine Hemmung der Leber-Entzündung und eine Serokonversion (Bildung körpereigener Antikörper).

Serokonversion
Dauer der Therapie: Langfristig angelegt, bis zur Serokonversion (Immunsystem wird in die Lage gebracht, die Infektion selbst zu kontrollieren):

Bei 60-90% der Patienten ist diese Virussuppression von Dauer. Achtung: Bei Abbruch einer Therapie ohne erfolgte Serokonversion vermehrt sich das Virus meistens erneut wieder.

Gibt es eine Impfung gegen Hepatitis B?
Ja, es gibt eine Impfung gegen Hepatitis B. Man kann entweder gegen Hepatitis B alleine oder als Kombination zusammen mit Hepatitis A impfen. Bei der Kombination, die im allgemeinen empfohlen wird, werden drei Spritzen zum Zeitpunkt 0, 1. Monat und 7. Monat gegeben, d. h. mit 1 bzw. 6 Monaten Abstand.

Die Impfung ist insbesondere für Risikogruppen zu empfehlen:

Modernen Impfstoffe werden nicht mehr aus Serum, sondern gentechnisch gewonnen, es besteht also kein Risiko der Übertragung anderer Krankheiten wie HIV.

Während die Impfung aus Gründen einer Reisevorbereitung o.ä. reine Privatsache ist und natürlich nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen wird, kann eine Impfung aus medizinischen Gründen für Laborpersonal oder Ärzte, Krankenschwestern etc. von der Krankenkasse im Einzelfall auf individuelle Nachfrage übernommen werden, wenn der Arbeitgeber die Kostenübernahme verweigert und dies bestätigt. Im Zweifelsfall bei der Krankenkasse erkundigen!

Die generelle Impfung im Kindesalter setzt sich immer mehr durch (siehe Impfkalender), seit sie 1995 als allgemeine Impfung in den Impfkalender aufgenommen wurde.

Daneben besteht die Möglichkeit einer passiven Impfung, z. B. nach Verletzungen von medizinischem Personal an infizierten Kanülen oder für Neugeborene HBV-positiver Mütter o.ä. (postexpositionelle Prophylaxe). Insbesondere ist an folgende Fälle zu denken:

Wenn ein solcher Fall bei Ungeimpften vorkommt, sollte sofort vom betreuenden Arzt/Betriebsarzt eine Testung vorgenommen werden und gegebenenfalls an eine postexpositionelle Prophylaxe gedacht werden.

Wie lange hält die Impfung vor?
Das Maß für den Schutz ist der Anti-HBs-Titer. Er allein entscheidet, wann eine erneute Impfung nötig ist. Wenn man es medizinisch „sauber“ machen will, kontrolliert man 1-2 Monate nach der letzten Impfung den Antikörpertiter, man schaut also, wie gut die körpereigene Immunabwehr jetzt auf den Ernstfall vorbereitet ist. Bei Anti-HBs-Werten unter 100 IE/l (zu niedrig) sollte umgehend eine erneute Impfung (1x) mit und eine erneute Kontrolle erfolgen. Bei Anti-HBs-Werten ab 100 IE/l ist man im „grünen Bereich“. Der Antikörpertiter entscheidet über den Zeitpunkt der Auffrischungsimpfung. In der Regel ist eine solche (1x) nach 10 Jahren fällig.

Was ist, wenn man trotz Grundimmunisierung keinen Anti-HBs-Titer hat?
In Einzelfällen können prinzipiell mehr als drei Impfungen zum erreichen eines ausreichenden Titers (Maß für die Verteidigungsfähigkeit des Immunsystems) nötig sein. Ohne Exposition wird eine weitere Impfdosis gegeben. Nach Exposition muß jedoch Hepatitis-Immun-Globulin gegeben werden (passive Impfung).

Sollte man Kleinkinder am besten gleich auch gegen Hepatitis A impfen?
Das ist bei der momentanen Situation unnötig (für Deutschland). Außerdem ist der Kombinationsimpfstoff erst ab einem Alter von 2 Jahren zugelassen, man sollte aber gegen Hepatitis B so früh wie möglich impfen, vor allem, weil Säuglinge einem hohen Risiko ausgesetzt sind. Also ist es am besten, mit drei Monaten mit der Hepatitis B-Impfung zu beginnen und die Hepatitis A-Impfung vor einer Auslandsreise durchzuführen.

Wie kann man Hepatitis B vorbeugen?
Die Vorbeugung erfolgt am besten durch Impfung (s.o.)!

Es gelten weiterhin die gleichen Maßnahmen wie zur Vorbeugung einer Erkrankung an HIV, wobei aber wegen der viel höheren Ansteckungsfähigkeit der Hepatitis B und dem Vorhandensein einer Impfung das alles keine echte Alternative zur Impfung darstellt:

Literatur, Links und Quellen
Carola Seifart, Infektiöse Hepatitis, Sieben Gefahren für die Leber, PZ 17/2006, PTA-Forum 4, S. 6-9
Susanne Wasielewski, Lebererkrankungen - Behandlungen der chronischen Virushepatitis, Deutsche Apotheker-Zeitung 138. Jahrgang, Nr. 5, 1998, S. 33-34
Christiane Berg, Die Leber leidet stumm, Pharmazeutische Zeitung, 40, 151. Jahrgang, 2006, S. 36 ff.
Chronische Hepatitis B - Lichtblick Entecavir, Deutsche Apotheker-Zeitung 146. Jahrgang, Nr. 28, 2006, S. 38-40
Beate Fessler, Frühe Virussuppression entscheidet über Therapieregime, Deutsche Apotheker-Zeitung 147. Jahrgang, Nr. 9, 2007, S. 34-35
Beate Fessler, Telbivudin hält Hepatitis B-Viren in Schach, Deutsche Apotheker-Zeitung 147. Jahrgang, Nr. 21, 2007, S. 24-26
Barbara Kreutzkamp, Chronische Hepatitis B, MMP 30. Jahrgang, 2/2007, S. 62-64
Ulrike Wagner, Viren als Krebserreger, Pharmazeutische Zeitung, 150. Jahrgang, Nr. 49, 2005, S. 28-35
Andreas Schüler, Michael Peter Manns, Hepatologie: Von A bis G: Diagnostik und Therapie der Virushepatitis, Pharmazeutische Zeitung, 144. Jahrgang, 1999, Nr. 19, S. 11-15
Elke Wolf, Hepatitis B: Eine Frage der Migration, Pharmazeutische Zeitung, 150. Jahrgang, 2005, Nr. 23, S. 30
H. Brandis, G. Pulverer, Lehrbuch der Medizinischen Mikrobiologie, Gustav Fischer Verlag, 6. Auflage 1988, ISBN 3-437-00483-2
Fritz H. Kayser et. al., Taschenlehrbuch der Mikrobiologie, Thieme Verlag, 10. Auflage 2001, ISBN 3-13-444811-4 Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. Zinc mediated dimer of human interferon-alpha 2b revealed by X-ray crystallography. Structure v4 pp.1453-1463, 1996, PDB: 1RH2, Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. RECOMBINANT HUMAN INTERFERON-ALPHA 2B, visualisiert mit UCSF Chimera,
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RH2
Wynne, S.A.Crowther, R.A.Leslie, A.G. (1999) The crystal structure of the human hepatitis B virus capsid. Mol.Cell 3: 771-780. PDB: 1QGT. Leslie, A.G.W.Wynne, S.A.Crowther, R.A. HUMAN HEPATITIS B VIRAL CAPSID (HBCAG), visualisiert mit UCSF Chimera, http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1QGT

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