Bernhard Peter
Viren: Hepatitis C

Wer ist der Erreger von Hepatitis C?
Hepatitis allgemein meint eine Erkrankung, die mit einer Entzündung der Leber und einer Schädigung von Leberzellen einhergeht. Die Ursachen dafür sind vielfältig: Viren, Bakterien, Einzeller, parasitische Tiere, giftige Substanzen, Arzneimittel oder Alkohol. Es gibt allein fünf verschiedene Hepatitisformen, die durch Viren verschiedener Arten bzw. Familien hervorgerufen werden, diese werden mit den Buchstaben A bis E durchgezählt. Sie unterscheiden sich im Weg der Übertragung, in der Schwere des Verlaufes und in der Prognose, allen gemeinsam ist jedoch die Schädigung der Leberzellen mit der Folge einer Entzündung.

Der Hepatitis-C-Virus (HCV) ist ein einzelsträngiges, umhülltes RNA-Virus, das erst im Jahre 1989 entdeckt wurde und vorläufig als Hepati-Virus der Familie der Flaviviridae (Flaviviren) zugeordnet wird. Vorher wurde diese Erkrankung ebenfalls hilfsweise als Hepatitis "Non A und Non B" bezeichnet. Weil der Verlauf meist chronisch ist und oft mit gravierenden Spätfolgen verbunden ist, sind Vorbeugung und Therapie von besonderer Relevanz.

Der Virus besitzt eine hohe Mutationsrate (die RNA-Polymerase baut 1-2 falsche Bausteine pro 1000 Nukleotide ein), sowie eine hohe Vermehrungsrate in den Leberzellen (bei einer akuten Infektion werden täglich 10^12 Viruspartikel gebildet, die mit einer Halbwertszeit von 3 Stunden wieder abgebaut werden) und aus diesen beiden Gründen eine hohe genetische Variabilität und kann ständig die molekulare Gestalt seiner Oberfläche variieren.

Damit ist das Virus eine Quasispezies: Heterogene Population eng verwandter Virusvarianten. Das führt dazu, daß sich HCV der Immunabwehr dauerhaft entziehen kann und eine chronische Infektion etablieren kann.

Der Virus ist nicht mit herkömmlichen Methoden in Zellkulturen anzüchtbar. Er wurde rein molekulargenetisch charakterisiert. Es gibt 6 verschiedene Genotypen, die geographisch unterschiedlich verteilt sind. In Europa ist der Genotyp 1 vorherrschend, dazu 2 und 3. Afrika: Genotypen 4 und 5, Asien 6. Insgesamt wurden über 100 Subtypen charakterisiert.

Ein Viruspartikel besteht aus Strukturproteinen (Kapsid-Protein, Core-Partikel) und zwei Glykoproteinen (E1, E2) der Virushülle, 7 Nicht-Strukturproteinen, dazu im Innern des Kapsids ein RNA-Genom, gekoppelt an ein Resistenzgen gegen ein Zellgift).

Wie kann man sich an Hepatitis C anstecken?
Hepatitis C wird von Mensch zu Mensch durch Austausch von Körperflüssigkeiten, insbesondere Blut und Blutprodukten (Haupt-Infektionsweg), übertragen. Dabei müssen die Viren für eine erfolgreiche Übertragung direkt in die Blutbahn gelangen. Im Gegensatz zu HIV können HCV auch an Luft längere Zeit infektiös bleiben, so daß auch von eingetrocknetem Blut ein Risiko ausgeht. HCV ist auch erheblich wärmeresistenter, so geht es erst ab 140 °C kaputt, dagegen kann es mit chemischen Desinfektionsmitteln leicht zerstört werden (behüllte Viren, Hülle löst sich in organischen Lösungsmitteln).

Bei knapp der Hälfte der Infizierten ist der Übertragungsweg jedoch nicht mehr nachzuvollziehen!

Wer sind die Risikogruppen?
Risikogruppen sind:

Bei knapp der Hälfte der Infizierten (45%) ist der Übertragungsweg jedoch nicht mehr nachzuvollziehen, und es sind keinerlei Risikofaktoren bekannt! Hier existiert ein großer Graubereich.

Die Übertragung durch andere Körperflüssigkeiten wie Lymphe, Speichel, Tränenflüssigkeit etc. gilt als unwahrscheinlich, kann aber nicht sicher ausgeschlossen werden, da noch nicht alle Übertragungswege erforscht sind (siehe Dunkelziffer). Übliche Toilettenhygiene ist völlig ausreichend. Gemeinsame Benutzung von Geschirr, Schwimmbäder etc. birgt kein Risiko. Gemeinsame Benutzung von Nagelscheren, Rasierapparaten, Zahnbürsten etc. sollten aber vermieden werden, da ihnen winzige Blutpartikel anhaften können.

Bei normalem Kontakt im Alltag kann das Virus jedoch nicht übertragen werden.

Das Problem in Zahlen - Statistik
Hepatitis C ist verantwortlich für:

Dunkelziffer:

Verlauf von Inzidenz, Prävalenz und Folgeerkrankungen in den westlichen Industrieländern:
Prävalenz = Krankheitshäufigkeit = kranke Menschen pro Kollektiv
Inzidenz = Neuerkrankte pro Kollektiv pro Zeitraum

Die Infektion breitete sich aus, als dem Problem noch nicht genügend Aufmerksamkeit entgegengebracht wurde – bis ca. 1990. 1989 wurde Hepatitis C erst entdeckt! Damit ist Hepatitis C eine noch relativ junge Krankheit. Ab da wurden Blutspendenkollektive in den Industrieländern kontrolliert. Die Neuinfektionen gingen seitdem rapide runter. Das eigentliche Problem, die Folgeerkrankungen, schieben wir aber wie einen Berg noch vor uns her, weil es Jahrzehnte dauert, bis sie manifest werden. Das Krankheitsgeschehen schreitet langsamer fort als z. B. bei Aids. Auch heute noch leben wir mit einer großen Dunkelziffer an HCV-Infizierten. An diesem Berg, der uns in den nächsten zwei Jahrzehnten erwartet, kann man jetzt nichts mehr ändern. Ein Maximum hinsichtlich der Mortalität wird für 2015-2020 erwartet, die Hauptwelle an Hepatitis-Kranken steht uns noch bevor.

Wo kommt Hepatitis C vor?
Weltweit gibt es ca. 180-200 Mio. Infizierte (ca. 3%), in Europa ca. 7 Mio. In Europa beträgt die Inzidenz von Hepatitis C 0.1-0.3%. In der Bundesrepublik Deutschland sind insgesamt ca. 800.000 Menschen mit diesem Virus infiziert, pro Jahr werden ca. 5000 Neuinfektionen diagnostiziert. Ca. 0,3% der Blutspender in der Bundesrepublik sind mit dem Hepatitis C-Virus chronisch infiziert.

Von den Ländern der Welt her besteht ein besonders hohes Risiko für Hepatitis C in der Mongolei, in Bolivien, in Ägypten, Libyen, Kamerun,Guinea (alle > 10% Prävalenz) sowie weiteren afrikanischen (Libyen, Niger, Tschad, Sudan, Zentralafrikanische Republik, Kongo, Simbabwe, Madagaskar), südamerikanischen (Brasilien) und südostasiatischen (China, Thailand, Kambodscha) Ländern, darunter Länder mit > 5% HCV-Trägern. In Europa ist ein Endemiegebiet in Rumänien.

Wie verläuft die Erkrankung?
Nach Infektion wandert das Virus über die Blutbahn in die Leber, wo es an die Zellen andockt und sich wie ein typisches RNA-Virus vermehrt: Andocken, Eindringen, Uncoating, Replikation und Fehlsteuerung des Zellapparates zur Produktion viruseigener Proteine, Assembling, Budding.

Die Zellen werden über diesen Vorgängen zerstört. Der Körper wehrt sich über sein Immunsystem gegen die feindliche Übernahme der Leberzellen und Zerstörung derselben, es kommt zur Entzündung. Der Betroffene merkt davon aber erst mal lange nichts, denn die Leber ist schmerzunempfindlich. Dazu ist die Leber ein Organ, das sich erst sehr spät nach fortgeschrittener Zerstörung durch Beschwerden bemerkbar macht. Fazit: Langes unbemerktes, aber progredientes Fortschreiten der Erkrankung.

In der Tat ist ein positiver Test auf Hepatitis C entgegen landläufiger Ansicht kein Todesurteil. Vermutlich beeinträchtigt die Erkrankung bei einem Teil der Betroffenen die Lebenserwartung kaum oder gar nicht. Viele Menschen leben mit einer Hepatitis C wegen des langsamen Verlaufes jahrelang ohne Beschwerden und Einschränkungen.

Die Inkubationszeit beträgt ca. 1-6 Monate. Im Verlauf ähnelt sie der Hepatitis B, aber mit einigen Unterschieden:

Klinische Symptomatik der Hepatitis C
Die hohe Dunkelziffer liegt auch daran, daß die Beschwerden typischerweise nicht mit einer Hepatitis assoziiert werden. Hepatitis C wird eher zufällig entdeckt. Insbesondere das am häufigsten mit Hepatitis in Verbindung gebrachte Symptom, der Ikterus (Gelbverfärbung von Haut und Augen, dunkler Urin, heller Stuhl), ist gerade das Symptom, was am wenigsten zu einer Diagnose fühlt. Auch Unterleibsbeschwerden und Gewichtsverlust sind eher selten Grund für den Arztbesuch. Viel häufiger sind unspezifische Beschwerden wie Müdigkeit, Leistungsverlust und Erschöpfung. Daher wurden und werden Patienten vielfach auch nicht oder inadäquat behandelt. Vermutlich weiß nicht einmal jeder dritte Virusträger von seiner Infektion („stille Seuche“). Die Leber leidet stumm.

Eine akute Hepatitis C äußert sich meistens in nur leichten Symptomen wie

Erste Hinweise geben erhöhte Leberenzymwerte wie

Klinische Symptomatik der Hepatitis C und Diagnose
Gerade wegen dieser schlechten Diagnose-Situation sollte immer die GPT-Bestimmung gemacht werden, Kosten ca. 0.25 €. Auch bei leicht erhöhten GPT-Werten sollte unbedingt eine Anti-HCV-Bestimmung durchgeführt werden (Empfehlung des Robert-Koch-Institutes). Hinter einer signifikanten Erhöhung der Laborwerte könnten eine Hepatitis B oder C oder auch eine Hämochromatose etc. (die drei häufigsten Ursachen) stecken.

GPT: 4 Wochen nach Infektion kommt es zu einem starken Anstieg der GPT mit raschem Erreichen eines Maximums noch vor dem Ablauf des 2. Monats, worauf ein schneller Abfall erfolgt. Der Spiegel bleibt außerhalb des Normbereiches, Tendenz sinkend. Nach einem Dreivierteljahr wird der Normbereich tangiert, die Meßwerte können um die Normgrenze herum schwanken. Man kann also dann einen Patienten mit chronischer Hepatitis C auf diese Weise nicht von einem Gesunden unterscheiden.

Anti-HCV-Titer: Nach 8 Wochen steigen die Antikörper gegen die Viren im Blut steil an und verbleiben auf hohem Niveau (ohne Therapie). Der Nachweis spezifischer Antikörper beruht auf einem ELISA-Verfahren (enzyme-linked immuno sorbent assay). Das Testergebnis sagt nur aus, ob der Körper jemals Kontakt zum Virus hatte. Der Test sagt aber nichts darüber aus, ob die Infektion bereits überwunden ist oder noch progredient ist.

HCV-RNA: Nach einer Woche schon kann der Virus selbst in einem etwas aufwendigeren Test nachgewiesen werden, sobald genügend RNA-Kopien für einen Nachweis im Blut sind. Hierbei werden die Viren selbst direkt nachgewiesen, das ist der genaueste Test. Hierdurch wird die Viruslast ermittelt, die im Blut zirkulierende Virusmenge. Das Prinzip dieses Testes ist PCR = polymerase-chain-reaction, eine Methode zur Vervielfältigung von Erbsubstanz, in diesem Falle viraler RNA. Durch Analyse der so gewonnenen Erbsubstanz kann auch der genaue Subtyp bestimmt werden.

Chronische Hepatitis C
Nur in 15% aller Fälle gelingt es dem körpereigenen Immunsystem, das Virus innerhalb eines halben Jahres aus dem Organismus zu entfernen. In 85% kommt es zur Chronifizierung, d.h. die Erkrankung geht in eine langsam fortschreitende Form mit chronischer Leber-Entzündung über. Diese Entzündung schädigt und zerstört die Leberzellen auf Dauer. Das Gewebe wird umgebaut und vernarbt. Schließlich kommt es zur Schrumpfung (Zirrhose) und entsprechender Funktionsbeeinträchtigung der Leber. Die Pfortader, die praktisch das ganze am Verdauungstrakt vorbeiströmende Blut über die Leber führt, stößt auf ein Hindernis, wodurch Flüssigkeit in den Bauchraum tritt (Ascites). Ferner kommt es zu Hirnleistungsstörungen, Blutungen in der Speiseröhre und schließlich komplettem Leberversagen mit Todesfolge. Nach dem Alkohol-Abusus ist Hepatitis C heute die zweithäufigste Ursache für eine Leberzirrhose. Spätfolgen einer chronischen Hepatitis C sind heute der häufigste Grund für die Transplantation einer Leber. Insbesondere das Auftreten von schwer behandelbaren Leberkarzinomen bei 15% der Patienten ist ein erschreckend hoher Anteil.

Alkohol und Hepatitis C
Alkohol ist ein absolutes Tabu für Virusträger, denn die täglich konsumierte Alkoholmenge korreliert mit der Wahrscheinlichkeit, eine Leberzirrhose zu entwickeln.

Doppelinfektion HIV und Hepatitis C
Aufgrund der ähnlichen Übertragungswege gibt es viele Doppelinfektionen HIV / HCV. Bei diesen Patienten kommt es zu einem besonders raschen Voranschreiten der HCV-Erkrankung, und Leberkarzinome treten früher, schneller und auch bei jüngeren Patienten auf. Insbesondere im Stadium fortgeschrittener Immunschwäche wird Leberversagen eine besonders häufige Todesursache.

Aber auch umgekehrt gilt dasselbe: Eine Infektion mit HCV bescheunigt den Verlauf einer HIV-Infektion, AIDS-definierende Erkrankungen treten früher und heftiger auf.

Wie kann man Hepatitis C behandeln?
Zum Einsatz kommen Interferon und neue Virustatika. Durch Behandlung mit Interferon Alpha (IFN-a) kann man bei einem Viertel der Patienten mit chronischer Hepatitis C eine Normalisierung der Transaminasen und anhaltende Virusentfernung erreichen, wobei der Therapieerfolg von individuellen Faktoren, auch von genetischen des Patienten sowie vom Virustyp, abhängt. Eine Kombination von Interferon mit bestimmten Virustatika (Ribavirin) hat die Heilungschancen auf ca. 50% erhöht. Voraussetzung für eine günstige Prognose ist, daß die Erkrankung noch nicht allzu weit fortgeschritten ist. Wenn bereits eine Leberzirrhose vorliegt, sind die Erfolgschancen sehr begrenzt. Therapieziele:

Heilung: Patient gilt definitionsgemäß als geheilt, wenn im Blut ½ Jahr nach Therapieende keine Viren mehr nachweisbar sind.

Behandlung mit Interferon
Interferon (IFN) ist ein Glykoprotein, das eine immunstimulierende, antivirale sowie antitumorale Wirkung besitzt. Es ist ein körpereigener Botenstoff des Gewebes und wird von weißen Blutkörperchen, Fibroblasten und T-Lymphozyten gebildet. Alpha-Interferon (auch "Leukozyten-IFN" oder Interferon Typ I genannt), ist ein Protein aus 150-172 Aminosäuren, das es in 23 Varianten gibt. Interferon wird von den genannten Zelltypen als Botenstoff freigesetzt, wenn fremde (z. B. virale oder bakterielle, also auf jeden Fall eine Quelle, die normalerweise nicht in den menschlichen Organismus gehört) Nukleinsäuren im Organismus erkannt werden. Interferon wirkt dann auf die benachbarten Zellen (egal ob infiziert oder nicht infiziert), bindet an dafür vorgesehene Rezeptoren ("Schalter") auf der Zelloberfläche und setzen dort in den umliegenden Zellen eine komplexe Kaskade chemischer Prozesse in Gang. Letztendlich wird die Bildung bestimmter Eiweiße bewirkt, die eine weitere Synthese der Fremdproteine hemmen und den Abbau der eingedrungenen RNA bewirken, beides Mechanismen zur Unterdrückung der Virus-Vermehrung. Weitere Wirkungen sind die Unterdrückung der Zellvermehrung, Steigerung der phagozytären Aktivität der Makrophagen, Verstärkung der Aktivität der Lymphozyten. Weiterhin werden vermehrt MHC I-Moleküle (MHC: major histocompatibility complex) exprimiert, welche virusinfizierte Zellen auf ihrer Oberfläche quasi markieren, wodurch sie von T-Lymphozyten (Zellen der Immunabwehr) leichter erkannt werden und daraufhin von diesen als nicht mehr intakt "abgeschossen" werden. Interferon alpha aktiviert NK-Zellen, das sind sog. natürliche Killer-Zellen, Zellen der Immunabwehr, die normale Körperzellen, die nicht mehr korrekt funktionieren, eliminieren. Damit ist Interferon-alpha ein wichtiger Stoff zur Modulation der immunologischen Prozesse, in deren Verlauf nach dem Erkanntwerden von Fehldirigierungen die fehlgeleitete Produktion gestoppt wird und die fehlgeleiteten Zellen gezielt der Vernichtung zugeführt werden.

Die höchsten Ansprechraten bei einer Interferon-Therapie haben Patienten mit:

Interferon alpha-2a oder Interferon alpha-2b: Ein gentechnisch hergestelltes Interferon, 3x pro Woche subcutane Injektion.

Nebenwirkungen: anfangs ausgeprägter, lassen meist schon in den ersten Wochen deutlich nach, i.d.R. grippeähnliche Beschwerden: Fieber, Schüttelfrost, Muskelschmerzen (wegen der immunstimulierenden Wirkung des Interferons). Auftreten wenige Stunden nach Applikation, daher Injektion vorzugsweise abends (Symptome verschlafen). Sonstige mögliche Nebenwirkungen: Appetitlosigkeit, Knochenschmerzen, Haarausfall, Hauttrockenheit, Depressionen, psychische Effekte. Die Nebenwirkungen sind geringer bei gleichmäßigeren Spiegeln (PEGylierte Interferone).

Abb.: Interferon alpha-2b, räumliche Darstellung mehrerer Moleküle (jede separate Einheit in einer anderen Farbe dargestellt). PDB: 1RH2, Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. RECOMBINANT HUMAN INTERFERON-ALPHA 2B, visualisiert mit UCSF Chimera

PEGylierte Interferone:
An das Interferon wird ein verzweigtes Polyethylen-Glykol-(PEG)-Molekül geknüpft (PEGylierung), wodurch es länger im Gewebe als Depot bleibt, eine wesentlich längere Halbwertszeit hat. Der enzymatische Abbau wird erschwert, desgleichen die Ausscheidung über die Nieren. Großer Vorteil: Es werden wesentlich gleichmäßigere Wirkspiegel erreicht, und die Nebenwirkungen sind geringer, weil es nicht zum ständigen Auf und Ab der Spiegel kommt, sondern ein konstanter Spiegel erreicht wird. Ein zweiter Vorteil ist, daß ein größerer Prozentsatz (50%) Patienten auf PEGylierte Interferone anspricht als auf normale. Gentechnische Herstellung in Escherichia coli.

Hepatitis C - Behandlung mit Ribavirin
Ribavirin ist ein sog. Antimetabolit. Die Aufgabe der Polymerase ist es, die Kette der RNA zu verlängern, indem die einsträngige Matrize (die der Virus geliefert hat) komplementär ergänzt wird. Genau hier greifen die sogenannten Antimetabolite an. Sie sehen so aus, als wären sie echte Bausteine, und die Polymerase erkennt sie als solche. Sie sind den echten Bausteinen täuschend ähnlich, werden in der Zelle sogar noch phosphoryliert, d. h. mit der nötigen Energie zur Kupplung versehen.

Genau wie diese Einzelbausteine besitzt Ribavirin auf beiden Seiten eine Kupplungsmöglichkeit, so daß es regulär eingebaut wird. Die Polymerase kuppelt immer neue Einzelteile an und arbeitet sich so an der Matrize entlang, und dabei wird immer wieder ein Molekül Ribavirin eingebaut. Doch wenn es ans Ablesen des neuen Stranges geht, rächt sich ein kleines Detail: Was an der Ribose dranhängt, ergibt keinen Sinn. Es handelt sich nicht um eine der vier Basen, sondern um ein Kuckucksei, entsprechend wird hier die falsche Aminosäure in das Protein eingebaut, und es entsteht Müll statt funktionierender Proteine.

Einsatz in der Therapie nicht allein, sondern stets in Kombination mit Interferon-a-2a oder mit Peginterferon-a-2a. Gabe 2x tgl. zum Essen, Menge abhängig vom Genotyp (1-6). Cave: Fruchtschädigend, strenge Empfängnisverhütung bei Frauen in gebärfähigem Alter.

Ribavirin scheint die Ansprechrate auf Interferon-alpha zu erhöhen.

Gibt es eine Impfung gegen Hepatitis C?
Nein, eine Impfung gegen Hepatitis C ist nicht möglich, weil das Virus eine hohe Mutationsrate und eine große genetische Variabilität besitzt und kann ständig sein Aussehen verändern (Quasispezies).

Wie kann man Hepatitis C vorbeugen?
Es gelten die gleichen Maßnahmen wie zur Vorbeugung einer Erkrankung an HIV oder Hepatitis B:

Literatur, Links und Quellen
Carola Seifart, Infektiöse Hepatitis, Sieben Gefahren für die Leber, PZ 17/2006, PTA-Forum 4, S. 6-9
Susanne Wasielewski, Lebererkrankungen - Behandlungen der chronischen Virushepatitis, Deutsche Apotheker-Zeitung 138. Jahrgang, Nr. 5, 1998, S. 33-34
Christiane Berg, Die Leber leidet stumm, Pharmazeutische Zeitung, 40, 151. Jahrgang, 2006, S. 36 ff.
Ulrike Wagner, Viren als Krebserreger, Pharmazeutische Zeitung, 150. Jahrgang, Nr. 49, 2005, S. 28-35
Andreas Schüler, Michael Peter Manns, Hepatologie: Von A bis G: Diagnostik und Therapie der Virushepatitis, Pharmazeutische Zeitung, 144. Jahrgang, 1999, Nr. 19, S. 11-15
Christiane Weber, Die stille Seuche, PTAheute, Nr. 11, 2002, S. 38-46
www.hepatitis-c.de
www.hepatitis-care.de
H. Brandis, G. Pulverer, Lehrbuch der Medizinischen Mikrobiologie, Gustav Fischer Verlag, 6. Auflage 1988, ISBN 3-437-00483-2
Fritz H. Kayser et. al., Taschenlehrbuch der Mikrobiologie, Thieme Verlag, 10. Auflage 2001, ISBN 3-13-444811-4 Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. Zinc mediated dimer of human interferon-alpha 2b revealed by X-ray crystallography. Structure v4 pp.1453-1463, 1996, PDB: 1RH2, Radhakrishnan, R., Walter, L.J., Hruza, A., Reichert, P., Trotta, P.P., Nagabhushan, T.L., Walter, M.R. RECOMBINANT HUMAN INTERFERON-ALPHA 2B, visualisiert mit UCSF Chimera,
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=1RH2

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